5月15日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，阿斯利康（AstraZeneca）1類新藥抗體偶聯(lián)藥物（ADC）AZD9592獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬用于單藥和與抗癌藥物聯(lián)合用藥治療晚期實(shí)體瘤。

       AZD9592 是一款潛在 First-in-Class EGFR/c-MET雙抗ADC藥物，利用阿斯利康內(nèi)部專有的ADC技術(shù)研發(fā)，以拓?fù)洚悩?gòu)酶-1為載藥。相較于 EGFR，AZD9592 對(duì) c-MET 具有更高的親和力（＞15 倍），這樣設(shè)計(jì)的目的是降低由 EGFR 驅(qū)動(dòng)的正常組織毒 性。它可通過(guò)靶向癌細(xì)胞表面的EGFR和cMET蛋白，并將細(xì)胞毒 性藥物直接遞送至癌細(xì)胞。這種有針對(duì)性的方法旨在最大限度地減少對(duì)健康細(xì)胞的損害并減少副作用。

       AZD9592的臨床前研究結(jié)果已入選了2023年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)。研究表明，該藥在臨床前模型中顯示出良好的療效和安全性；且有證據(jù)顯示，DNA損傷依賴性腫瘤細(xì)胞死亡是該藥的作用機(jī)制。根據(jù)阿斯利康2022年第三季度財(cái)報(bào)信息，該公司擬開(kāi)發(fā)AZD9592用于解決其第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑奧希替尼的耐藥問(wèn)題。

       2022 年 11 月 18 日，AZD9592 首項(xiàng)人體試驗(yàn)在 ClinicalTrials.gov 登記公示（NCT05647122），擬招募 108 例 EGFR 突變局部晚期/轉(zhuǎn)移性 NSCLC、EGFR 野生型轉(zhuǎn)移性 NSCLC 或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌（HNSCC）患者，并在 12 月 22 日完成首例入組。試驗(yàn)分為兩組，分別接受 AZD9592 單藥或聯(lián)用奧希替尼方案。

       EGFR/c-MET雙靶點(diǎn)藥物究竟有何魅力？

       肺癌是發(fā)病率及死亡率最高的第一大癌種，中國(guó)每年新發(fā)患者80萬(wàn)，并且仍在以每年3%的增速增長(zhǎng)。在肺癌眾多靶點(diǎn)中，EGFR突變占比最高，在亞洲NSCLC患者中達(dá)40%以上。

       當(dāng)前已有三代EGFR-TKI產(chǎn)品上市，患者用藥后耐藥后機(jī)制復(fù)雜。其中7-15%的患者發(fā)生MET擴(kuò)增，因此靶向EGFR和c-MET的雙抗有望用于EGFR-TKI無(wú)效或耐藥患者。此外，靶向EGFR和c-MET的雙抗同時(shí)抑制兩種信號(hào)通路，聯(lián)合EGFR-TKI有望用于NSCLC一線治療。

       Amivantamab為全球首 個(gè)EGFR/c-MET雙特異性抗體，由強(qiáng)生開(kāi)發(fā)，于2021年5月首次獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療攜帶EGFR外顯子20插入的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。作為第四款上市的雙抗產(chǎn)品，amivantamab為其他EGFR/c-MET雙抗藥物走通了上市之路。而從EGFR這個(gè)經(jīng)典靶點(diǎn)的發(fā)展來(lái)看，EGFR/c-MET雙抗或許將成為這個(gè)經(jīng)典靶點(diǎn)迭代開(kāi)發(fā)的方向之一。

       在2022年ASCO大會(huì)上，Amivantamab聯(lián)合Lazertinib治療奧希替尼耐藥患者，33%的患者病灶明顯縮小、且縮小比例超過(guò)30%。 Lazertinib是一款大腦滲透性、第三代EGFR抑制劑，可以靶向T790M突變和激活性EGFR突變，同時(shí)避免對(duì)野生型EGFR產(chǎn)生影響。

       同時(shí)，強(qiáng)生還更新了Amivantamab/lazertinib組合一線治療初治NSCLC患者的數(shù)據(jù)：在CHRYSALIS試驗(yàn)中入組的初治隊(duì)列患者的NSCLC患者包括EGFR外顯子19缺失（n=11）或L858R突變（n=9），其中50%具有TP53基因的共突變。

       應(yīng)答率為100%，在中位隨訪時(shí)間為22.3個(gè)月時(shí)，14名患者（70%）未發(fā)生疾病進(jìn)展并且仍然在接受治療。中位緩解持續(xù)時(shí)間和中位無(wú)進(jìn)展生存期尚未達(dá)到。截至2022年6月1日，中位隨訪和治療持續(xù)時(shí)間為28個(gè)月，12名患者（60%；9名外顯子19缺失，3名L858R突變）未發(fā)生疾病進(jìn)展并繼續(xù)接治療。

       基于Amivantamab優(yōu)異的數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)EGFR/C-MET雙靶點(diǎn)藥物有望成為EGFR領(lǐng)域下一代重磅產(chǎn)品，僅三代EGFR耐藥后市場(chǎng)有望達(dá)到30億美元以上，如果Amivantamab/lazertinib一線展現(xiàn)出較奧希替尼更優(yōu)的效果，則其市場(chǎng)空間有望達(dá)到50-100億美元。

       EGFR/c-MET雙靶點(diǎn)藥物研發(fā)情況

       EGFR/c-MET雙靶點(diǎn)藥物已在研發(fā)熱潮中不斷涌現(xiàn)，包括 4款雙抗、1款三抗和 2 款 ADC。在 ADC 方面，當(dāng)前只有 AZD9592 進(jìn)入臨床研究，此外國(guó)內(nèi)祐和醫(yī)藥/百奧賽圖也在開(kāi)發(fā)一款 EGFR/c-MET ADC藥物YH013，尚處于臨床前研究階段。

       EGFR/c-MET雙靶點(diǎn)藥物國(guó)內(nèi)外研發(fā)情況整理

       EMB-01

       EMB-01是基于岸邁 生物專有的FIT Ig®平臺(tái)開(kāi)發(fā)的新型雙特異性抗體，可同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞表面EGFR和cMET，正在美國(guó)和中國(guó)同時(shí)進(jìn)行針對(duì)非小細(xì)胞肺癌和多個(gè)胃腸道腫瘤的I/II期臨床試驗(yàn)。

       2022年6月，EMB-01和泰瑞沙®針對(duì)非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合用藥Ib/II

       期人體臨床研究獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，旨在評(píng)估EMB-01與泰瑞沙^®聯(lián)合用藥應(yīng)用于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者中的安全性和耐受性，同時(shí)會(huì)評(píng)估EMB-01在聯(lián)合用藥中的藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性和抗腫瘤活性。EMB-01臨床前研究數(shù)據(jù)表明，該雙抗分子能同時(shí)與EGFR和c-Met結(jié)合，并誘導(dǎo)各種腫瘤細(xì)胞中兩個(gè)靶標(biāo)受體的共降解，而兩個(gè)單克隆抗體（單抗）的單獨(dú)或聯(lián)合使用則無(wú)法達(dá)到這一效果。與單抗相比，EMB-01還顯示出對(duì)EGFR和c-Met通路下游信號(hào)的更廣泛抑制，以及在各種PDX腫瘤模型中更有效和更持久的體內(nèi)抗腫瘤功效。這種增強(qiáng)的效力可能是由EMB-01介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞中EGFR和c-Met的共降解驅(qū)動(dòng)的。

       MCLA-129

       MCLA-129 是基于Merus公司的Biclonics®技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的EGFR和c-MET雙靶點(diǎn)的雙特異性抗體。2019年1月，貝達(dá)藥業(yè)宣布與Merus公司就MCLA-129項(xiàng)目達(dá)成戰(zhàn)略合作。根據(jù)合作協(xié)議，Merus公司獨(dú)家授權(quán)許可貝達(dá)藥業(yè)MCLA-129項(xiàng)目在中國(guó)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。MCLA-129是一種抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒 性作用（ADCC）增強(qiáng)型的Biclonics®雙特異性抗體，旨在抑制實(shí)體腫瘤中的EGFR和c-Met信號(hào)通路。臨床前數(shù)據(jù)顯示，在異種移植腫瘤模型中，MCLA-129可以有效治療TKI耐藥的非小細(xì)胞肺癌。MCLA-129在設(shè)計(jì)上有兩種相互補(bǔ)充的作用機(jī)制：既可以通過(guò)阻斷信號(hào)通路使腫瘤停止生長(zhǎng)，還可以通過(guò)募集和增強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞來(lái)消除腫瘤。今年5月，MCLA-129聯(lián)合貝達(dá)三代EGFR-TKI甲磺酸貝福替尼膠囊臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理, 擬用于EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。

       MCLA-129作用機(jī)理圖

       GB263T

       GB263T是全球首 個(gè)EGFR/cMET/cMET三特異性抗體，靶向EGFR和兩個(gè)不同cMET表位，這一設(shè)計(jì)是為了增強(qiáng)其安全性和有效性。因此，GB263T具有高度差異化的設(shè)計(jì)，表現(xiàn)出多種作用機(jī)制，可同時(shí)抑制原發(fā)性及繼發(fā)性EGFR突變及cMET信號(hào)通路。c-MET VHH2的結(jié)合依賴于c-MET VHH1的結(jié)合，其獨(dú)特的順序結(jié)合特性擴(kuò)大了安全和有效性窗口。臨床前研究表明，與Amivantamab (JNJ-372) 類似物相比，GB263T有效地阻斷了EGFR和c-MET的配體誘導(dǎo)磷酸化，并顯示出對(duì)EGFR和cMET信號(hào)通路更佳的雙重抑制。同時(shí)，GB263T有效誘導(dǎo)了EGFR和cMET的內(nèi)吞，并顯著降低EGFR與cMET的蛋白表達(dá)水平。在EGFR外顯子20插入、EGFR外顯子19缺失，以及C797S突變和各種cMET表達(dá)異常等幾種不同的腫瘤模型中， GB263T均表現(xiàn)出顯著的劑量依賴性腫瘤抑制作用。食蟹猴毒理研究中，即使在高劑量組，給藥4周后也沒(méi)有觀察到顯著毒副反應(yīng)。2022年10月14日， GB263T的I/II期臨床試驗(yàn)達(dá)成中國(guó)首例患者給藥，用于晚期非小細(xì)胞肺癌和其他實(shí)體瘤患者的治療。

       參考來(lái)源：

       1. CDE官網(wǎng)

       2. 貝達(dá)藥業(yè)官網(wǎng)

       3. 嘉和藥業(yè)官網(wǎng)

       4. 邁岸生物官網(wǎng)

       5. A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors. AACR.2016.

       6. Amivantamab and Lazertinib in Treatment-Naïve EGFR-Mutant Non-small Cell Lung Cancer （NSCLC）. 2022WCLC,P1.16-01

       7. Amivantamab and lazertinib in patients with EGFR-mutant non-small cell lung (NSCLC) after progression on osimertinib and platinum-based chemotherapy: Updated results from CHRYSALIS-2. ASCO 2022. Abs9006.