石藥集團新一代RANKL抑制劑納魯索拜單抗獲批上市，針對骨巨細胞瘤

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作者：江湖之遠來源：CPHI制藥在線

2023-09-07

9月6日，NMPA 官網(wǎng)顯示，石藥集團子公司上海津曼特生物的 1 類新藥納魯索拜單抗注射液（商品名：津立生）（JMT103）已獲附條件批準上市，用于治療不可手術(shù)切除或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤。

9月6日，NMPA 官網(wǎng)顯示，石藥集團子公司上海津曼特生物的1類新藥納魯索拜單抗注射液（商品名：津立生）（JMT103）已獲附條件批準上市，用于治療不可手術(shù)切除或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤。

石藥集團子公司上海津曼特生物的 1 類新藥納魯索拜單抗注射液（商品名：津立生）（JMT103）已獲附條件批準上市

圖片來源：NMPA官網(wǎng)

納魯索拜單抗是全球首個獲批上市的 IgG4 亞型全人源抗 RANKL 單克隆抗體，目前同靶點的上市藥物地舒單抗為 IgG2 亞型。與地舒單抗相比，其均一性、質(zhì)量可控性均得到顯著提升。

納魯索拜單抗采取皮下注射，通過阻斷 RANKL 與破骨細胞前體細胞、破骨細胞、破骨細胞樣巨細胞等細胞的膜上受體 RANK 結(jié)合，抑制 RANKL-RANK 信號通路介導(dǎo)的上述細胞分化成熟與功能活性，預(yù)期可治療與 RANKL-RANK 信號通路活化導(dǎo)致的相關(guān)疾病，如骨巨細胞瘤、骨質(zhì)疏松、腫瘤骨轉(zhuǎn)移等。

本次新藥獲批上市主要基于兩項 JMT103 治療不可切除或手術(shù)困難骨巨細胞瘤的關(guān)鍵臨床試驗（JMT103CN03 關(guān)鍵 Ⅱ 期研究和 JMT103CN03-1 真實世界研究），臨床試驗結(jié)果顯示 JMT103 治療不可切除或手術(shù)困難的骨巨細胞瘤有較好的臨床療效，腫瘤反應(yīng)率高達 93.3%，并呈現(xiàn)出高于地舒單抗組的趨勢。同時，JMT103 的安全性良好，安全性風險可控。

據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，納魯索拜單抗目前正在開發(fā)的其他適應(yīng)癥還包括腫瘤骨轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松癥等。

納魯索拜單抗目前正在開發(fā)的其他適應(yīng)癥還包括腫瘤骨轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松癥等

圖片來源：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版（http://db.dxy.cn/）

RANKL信號通路及其抑制劑市場競爭格局

RANKL/RANK/OPG信號通路是調(diào)節(jié)破骨細胞分化、活化及功能的關(guān)鍵信號通路。RANK屬于I型跨膜蛋白，是腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor，TNFR)超家族成員之一。RANK高度表達于許多細胞的表面如破骨細胞前體細胞、成熟破骨細胞等。RANKL是RANK的配體，主要由成骨細胞和活化的T淋巴細胞表達，有膜結(jié)合型和分泌型兩種類型。大多數(shù)促進破骨細胞形成和分化的因子均可誘導(dǎo)成骨細胞表達和分泌RANKL。RANKL與破骨細胞前體細胞表面的RANK結(jié)合，通過RANK的胞內(nèi)信號通路誘導(dǎo)激活NF-κB，調(diào)控破骨細胞分化相關(guān)基因的表達，促進破骨細胞的分化成熟和活化。成骨細胞分泌的骨保護素(osteoprotegerin，OPG)，可作為分泌型RANKL的受體，與RANK競爭性結(jié)合RANKL，從而抑制破骨細胞的生成和活化。RANKL/OPG的比值直接影響骨吸收。因此，RANKL/RANK/OPG信號通路對調(diào)節(jié)骨重建有重要作用，也是骨病研發(fā)的重要靶點。

在納魯索拜單抗上市前，地舒單抗是全球唯一一款RANKL抑制劑。原研企業(yè)安進之所以選用IgG2的抗體亞型，主要是由于這種抗體幾乎沒有對表達RANKL的細胞有害的分子效應(yīng)（例如ADCC和CDC）。經(jīng)過改造后的IgG2抗體減少了異構(gòu)體的差別，并且對木瓜蛋白酶的抵抗作用增強，藥代動力學特征也更適合成藥。在此技術(shù)基礎(chǔ)上，全新的人源化單克隆抗體，地舒單抗誕生了。

地舒單抗其以高親和力與RANKL結(jié)合，抑制RANKL與RANK的相互作用，抑制破骨細胞的生成與功能，從而減少骨吸收、增加骨量、改善骨強度。地舒單抗對RANKL的結(jié)合具有高度特異性，目前未發(fā)現(xiàn)其與TNF家族的其他成員(如TNFα、TNFβ等)結(jié)合。目前地舒單抗在我國獲批的適應(yīng)癥有三個：骨巨細胞瘤、實體瘤骨轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松癥。

根據(jù)Amgen2022年年報數(shù)據(jù)，地舒單抗去年總銷售額達到56.4億美元，其中用于骨質(zhì)疏松癥治療的Prolia®（普羅力®，60mg）達到36.3億美元，同比增長12%，另一款用于治療實體瘤骨轉(zhuǎn)移和骨巨細胞瘤的高劑量產(chǎn)品Xgeva®（安加維®，120mg）銷售額超過20億美元。Amgen在亞洲的合作伙伴第一三共報道，日本授權(quán)品牌Pralia®和Ranmark®（分別對應(yīng)Prolia®和Xgeva®）2021年日本銷售額分別達到了3.29億美元和1.77億美元。

地舒單抗作為骨病的核心治療藥物，我國嗅覺敏銳的企業(yè)早已完成相關(guān)布局。隨著今年3月31日邁威生物宣布邁利舒®獲批上市，成為全球第二款獲批上市的地舒單抗生物類似藥，2023年第二季度國內(nèi)地舒單抗市場已邁入原研企業(yè)、博安生物（綠葉制藥控股子公司）和邁威生物"三足鼎立"的時代。隨著新一代RANKL抑制劑納魯索拜單抗加入戰(zhàn)場，未來骨病靶向藥市場競爭格局或?qū)⒂瓉泶笙磁疲烤拐l能笑傲江湖，讓我們拭目以待。

研發(fā)格局