3月14日，Tubulis宣布成功完成一筆規(guī)模較大且超額認購的1.28億歐元(1.388億美元)B2輪融資。Tubulis正在開發(fā)新型的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)管線，具有適應癥定制的靶向分子和有效載荷組合。
B2輪融資將主要支持Tubulis下一代ADC的臨床評估進展，并幫助實現(xiàn)主要候選產(chǎn)品TUB-040和TUB-030的臨床概念驗證。
TUB-040靶向腫瘤抗原Napi2b，這是卵巢癌和肺癌的一個很好的靶點，而TUB-030靶向5T4，這是一種在實體瘤中經(jīng)常過表達的抗原。這兩種候選藥物的臨床前概念驗證數(shù)據(jù)將在4月份的美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會上公布。
該公司預計將于2024年開始其第一個1/2a期臨床試驗，包括劑量遞增和劑量優(yōu)化隊列。這筆資金還將用于擴展Tubulis的技術平臺套件，為開發(fā)多功能和可定制ADC新型載荷。隨著新的美國投資者的加入，Tubulis計劃通過建立一家美國子公司來擴大其企業(yè)足跡。
關于Napi2b
鈉依賴性磷酸轉(zhuǎn)運蛋白2B（SLC34A2、NaPi2b、NaPi-IIb和NPT2）是一種多通道的膜蛋白，是溶質(zhì)載體SLC34家族的成員，該家族由NaPi-IIa（SLC34A1）、NaPi-IIb（SLC34A2）和NaPi-IIc（SLC34A3）構成。其中NaPi-IIb蛋白通過鈉離子共轉(zhuǎn)運介導無機磷酸鹽進入上皮細胞，負責維持全身的磷酸鹽平衡。NaPi-IIb包含兩個保守序列的倒置重復單元，由一個大的細胞外環(huán)連接，兩個末端都位于細胞膜內(nèi)。
NaPi2b與多種疾病有關，包括SLC34A2基因突變引起的肺泡微石癥，NaPi2b表達減少導致的炎癥性腸病，以及幾種類型的癌癥（卵巢癌、肺癌、乳腺癌和甲狀腺乳頭狀癌）。臨床前和早期臨床證據(jù)表明，NaPi2b在高級別漿液性上皮性卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌以及甲狀腺癌、乳腺癌和非鱗狀非小細胞肺癌中表達，在正常組織中表達有限。NaPi2b在腫瘤中高表達的第一個證據(jù)來自20世紀80年代和90年代的研究，該研究表明單克隆抗體MX35在卵巢腫瘤中具有高反應性，盡管當時抗原的身份尚不清楚。2008年，發(fā)現(xiàn)MX35抗體靶向的表位為NaPi2b，在90%的卵巢上皮性癌癥細胞系中表現(xiàn)出反應性。隨后的研究結果證實，NaPi2b及其SLC34A2基因在良性輸卵管上皮和分化良好的漿液性、子宮內(nèi)膜樣癌以及在較小程度上的粘液性卵巢癌中高表達，但在正常卵巢上皮中不存在。因此，NaPi2b成為腫瘤治療中非常有吸引力的靶點之一。
NaPi2b靶點與多種疾病有關
圖片來源：參考來源3
被寄予厚望的首 款Napi2b ADC最終折戟沉沙
Mersana Therapeutics是一家處于臨床階段的生物制藥公司，利用其差異化和專有的ADC平臺快速開發(fā)具有最 佳療效，安全性和耐受性的新型ADC。此ADC平臺具有細胞毒性和免疫刺激有效載荷，可以針對給定靶標和適應癥定制和優(yōu)化ADC，可克服第一代平臺的局限性。
Mersana的主要候選產(chǎn)品upifitamab rilsodotin（UpRi）是全球首 款針對NaPi2b的Dolaflexin ADC。UpRi曾在卵巢癌這一領域布局了多項研究，UPLIFT是一項針對鉑類耐藥卵巢癌患者的單臂注冊試驗。這項研究包括：UPGRADE-A，一項評估UpRi與卡鉑聯(lián)合使用的1/2期臨床試驗;和UP-NEXT，一項3期臨床試驗，評估在復發(fā)性鉑類敏感性卵巢癌中使用鉑雙聯(lián)藥物治療后，UpRi作為單一療法維持治療。2022年12月14日，歐盟委員會（EC）將upifitamab rilsodotin（UpRi）指定為治療卵巢癌的孤兒藥。
然而僅僅半年時間，UpRi就從萬眾期待到跌落谷底。2023年6月15日，Mersana宣布停止對兩項臨床試驗UP-NEXT和UPGRADE-A的新患者招募，因為UpRi的臨床中報告了5例5級嚴重（致死）不良事件。根據(jù)Mersana提交給FDA的UpRi安全性分析報告顯示，接受UpRi治療的鉑耐藥卵巢癌患者的嚴重出血事件發(fā)生率較高，并且觀察到5例5級(致命)出血事件。市場對此消息反應頗為劇烈，Mersana股價當日大跌59%。
給予Mersana更致命一擊的是來自UPLIFT頂線數(shù)據(jù)。2023年7月27日，UpRi治療鉑類耐藥卵巢癌患者UPLIFT頂線數(shù)據(jù)公布，UpRi在全部患者群體中的ORR為13.1%，在NaPi2b陽性組中的ORR也僅為15.6%，未達到試驗的主要終點。至此，這款計劃將于去年年底申報上市的ADC藥物，失敗的非常徹底。
值得一提的是，Mersana在引進Synaffix的定點偶聯(lián)GlycoConnect 技術后，在Dolasynthen平臺的基礎上還開發(fā)了一款NaPi2b的ADC —XMT1592。XMT-1592曾開展過一項1/2期臨床試驗，旨在確定XMT-1592 在高級別漿液性卵巢癌和非小細胞肺癌的最大耐受劑量 （MTD） 或推薦的 2期劑量 （RP1592D）。遺憾的是，如今XMT-1592在Mersana管線中也已經(jīng)消失。
NaPi2b ADC何時迎來曙光？
其實NaPi2b最早始于羅氏的開發(fā)。Lifastuzumab vedotin是一款由基因泰克研發(fā)的Napi2b ADC，有效荷載為MMAE，2018年基因泰克公布的Lifastuzumab vedotin用于治療鉑類耐藥卵巢癌中的2期隨機試驗結果表明，ORR有提高，LIFA組vs pegylated liposomal doxorubicin（PLD）組為34% vs 15%（p=0.03）或36% vs 14%（p=0.02, Napi2b高表達），但mPFS變化不顯著，即使在Napi2b高表達人群中，也只達到5.3 vs 3.4 month。查詢Lifastuzumab vedotin相關臨床試驗發(fā)現(xiàn)，已有的三項臨床試驗均在2017年完成或終止，基因泰克似乎是已經(jīng)擱置了這款藥物的開發(fā)。
羅氏的擱置和Mersana的折戟給NaPi2b ADC前景蒙上了一層陰霾，但依然有一些“孤勇者”闖入此領域。除了此次融資成功Tubulis 的TUB-040外，還有兩款處于臨床前階段的NaPi2b ADC Zymeworks的ZW220和宜聯(lián)生物的YL205值得持續(xù)關注和期待。
ZW220
ZW220是Zymeworks基于其TOPO1i ADC技術平臺構建的靶向NaPi2b ADC，由人源化IgG1抗體與新型喜樹堿拓撲異構酶I抑制劑ZD06519偶聯(lián)，linker由馬來酰亞胺-GGFG-AM組成。Zymeworks在2023年AACR上展示了在臨床前研究中ZW220的作用機制和治療潛力。
YL205
根據(jù)不久前公布的2024 AACR摘要標題，宜聯(lián)生物兩款藥物入選，其中一款名為“Preclinical development of YL205, a noval NaPi2b-targeting antibody-drug conjugate (ADC) with novel topoisomerase Ⅰinhibitor-based linker-payload for treatment of solid tumors”，顯示YL205為靶向NaPi2b。YL205出自宜聯(lián)自主開發(fā)的ADC平臺TMALIN，酶可裂解4肽拓撲異構酶抑制劑，定點偶聯(lián)DAR 8，對不同表達豐度的小鼠卵巢癌、NSCLC腫瘤模型均顯示了抗腫瘤作用。今年3月14，CDE宜聯(lián)生物向CDE遞交了YL205的臨床試驗申請。
參考來源
1.企業(yè)官網(wǎng)
2.Fenollar-Ferrer, Cristina, and Lucy R Forrest. “Structural models of the NaPi-II sodium-phosphate cotransporters.” Pflugers Archiv : European journal of physiology vol. 471,1 (2019): 43-52. doi:10.1007/s00424-018-2197-x
3. Banerjee, Susana et al. “Targeting NaPi2b in ovarian cancer.” Cancer treatment reviews vol. 112 (2023): 102489. doi:10.1016/j.ctrv.2022.102489
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