近日，Adaptimmune Therapeutics宣布其在研工程化T細胞療法afami-cel的關鍵性2期臨床研究SPEARHEAD-1的積極數(shù)據(jù)發(fā)表于《柳葉刀》當中。美國FDA已接受afami-cel的生物制品許可申請（BLA），并授予其優(yōu)先審評資格。該申請的PDUFA日期為2024年8月4日。如果獲得批準，afami-cel將成為首 款用于治療實體瘤的工程化T細胞療法，也是十多年來治療滑膜肉瘤的第一個有效療法。

圖片來源：參考來源1

       共有52名患者在北美和歐洲的23個醫(yī)療中心參與了這項2期臨床試驗，其中44名滑膜肉瘤患者和8名黏液樣圓細胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者。36%的患者（19/52人）對治療有反應，腫瘤縮小或在某些情況下完全消失。該療法對滑膜肉瘤患者比對MRCLS患者更有效。平均而言，滑膜肉瘤患者的反應持續(xù)時間略高于11個月，而MRCLS患者的反應持續(xù)時間略高于4個月。大多數(shù)患者在癌癥緩解一段時間后復發(fā)。目前為止，有少數(shù)在初始治療后腫瘤消失的患者沒有復發(fā)。

       在所有患者中，平均生存期略高于15個月，一年生存率為60%。在滑膜肉瘤患者中，腫瘤對初始治療顯示完全應答（即單次治療后腫瘤完全消失），一年生存率為90%，兩年生存概率為70%。

       該治療最常見的副作用涉及紅細胞和白細胞計數(shù)低，這是由于為準備身體接受工程T細胞所需的化療所致。許多患者需要通過治療來控制細胞因子釋放綜合征（即細胞因子風暴），這是T細胞療法常見的副作用。在隨訪期間發(fā)生的28例死亡被證明均是由于癌癥最終進展而非治療所致。

       在這項國際性、開放標簽的2期臨床試驗中，TCR-T細胞療法afami-cel在晚期滑膜肉瘤和黏液樣圓細胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者中產(chǎn)生了持久緩解。這項臨床試驗表明，TCR-T細胞療法可以有效地靶向實體瘤，并為將這種方法擴展到其他實體惡性腫瘤提供了理論基礎。

       Afami-cel是一款MAGE-A4靶向的TCR-T細胞療法，MAGE-A4作為癌睪丸抗原，在多種腫瘤組織中高表達。盡管滑膜肉瘤和黏液樣圓細胞脂肪肉瘤是兩種不同的癌癥，但它們具有共同的臨床和生物學特征，它們都高表達癌-睪丸抗原（CT抗原），包括MAGE-A4和NY-ESO-1。該療法從患者體內提取T細胞并使用慢病毒載體進行基因工程改造，表達靶向HLA-A*02呈遞的MAGE-A4 230-239 GVYDGREHTV的高親和力和特異性T細胞受體（TCR），該TCR引導T細胞靶向表達MAGE-A4的癌細胞并清除這些癌細胞。FDA已授予其治療晚期軟組織肉瘤的孤兒藥資格（ODD）和晚期滑膜肉瘤的再生醫(yī)學高級療法（RMAT）資格。

       另外，Adaptimmune 還在開發(fā)下一代TCR-T療法ADP-A2M4CD8，這種療法與afami-cel的區(qū)別在于，這些細胞還表達CD8α共受體以及靶向MAGE-A4的工程TCR。其臨床前數(shù)據(jù)表明，CD8α的共表達可以拓寬對實體瘤的免疫反應，并通過將CD4細胞轉化為CD8殺傷細胞或細胞毒性T細胞來增加抗腫瘤活性，同時保留其CD4輔助功能；此外ADP-A2M4CD8針對MAGE-A4，MAGE-A4是在多種實體瘤類型中表達的癌癥評估抗原的MAGE家族成員。目前A2M4CD8的1期SURPASS臨床數(shù)據(jù)顯示，療效信號支持卵巢癌、尿路上皮癌和頭頸癌的進一步發(fā)展。對于患有廣泛表達MAGE-A4的不可切除或轉移性腫瘤的患者（包括接受納武利尤單抗（nivolumab）聯(lián)合治療的患者），ADP-A2M4CD8繼續(xù)顯示出可接受的風險效益。

Adaptimmune臨床實體瘤T細胞治療管線

圖片來源：Adaptimmune官網(wǎng)

喜中有憂的Adaptimmune

       Adaptimmune Therapeutics是一家細胞療法公司，致力于重新定義癌癥治療方法，尤其聚焦實體瘤治療。公司獨特的工程化T細胞受體（TCR）平臺使T細胞工程能夠靶向摧毀多種實體瘤類型的癌癥。2023年3月，Adaptimmune和TCR² Therapeutics共同宣布，兩家公司將合并成為一家新公司，進一步鞏固了Adaptimmune公司在TCR-T細胞療法領域的地位。

       Adaptimmune依托其獨有的Spear-T細胞技術，是最早將TCR-T療法推進臨床試驗的Biotech公司。Adaptimmune的技術曾先后得到葛蘭素史克、安斯泰來、基因泰克等大藥企的認可，建立了合作開發(fā)的關系，但遺憾的是，最后都無疾而終了。

       • 2022年10月， 葛蘭素史克向Adaptimmune退還了靶向NY-ESO的TCR-T療法的全部權益；

       • 2023年4月，安斯泰來宣布終止了與 Adaptimmune的TCR-T療法研發(fā)合作，此前該合作項目總金額達8.975億美元；

       • 2024年4月，基因泰克宣布終止了與Adaptimmune公司價值高達30億美元的細胞療法合作。兩家公司最初計劃開發(fā)針對最多五個癌癥靶點的異體細胞療法，同時建立一個個性化異體細胞療法平臺。

       除了與多個MNC的合作項目告吹外，Adaptimmune公司的股價在過去兩年的跌幅較大還有其他原因：

       • 研發(fā)進度慢。主要資產(chǎn)afami-cel在遞交上市進度方面較為拖拉，此前給出的預期是2021年上半年申報BLA，2022年上市，目前進度已經(jīng)大為落后。

       • 臨床試驗數(shù)據(jù)存在瑕疵。afami-cel此前發(fā)布的數(shù)據(jù)中，藥物療效的持久性存疑，入組患者中存在細胞因子釋放綜合征的現(xiàn)象，加劇了市場對藥物能否獲批的擔憂。

       • 適應癥市場想象空間不足。滑膜肉瘤的發(fā)病率為2.75人/10萬人，全美每年新增病例不足800人，作為一款二線療法，afami-cel的銷售潛力難以突破1億美元。

TCR-T療法簡介

       TCR-T的全稱是"T細胞受體工程化T細胞療法"，同屬新型細胞免疫療法。主要通過基因編輯技術，將能特異性識別腫瘤抗原的T細胞受體（TCR）基因導入患者自身的T細胞內，使其表達外源性TCR，從而具有特異性殺傷腫瘤細胞的活性。

       T淋巴細胞被譽為人體內的"戰(zhàn)士"，在人體血液、淋巴和周圍組織器官發(fā)揮免疫功能，能夠抵御和消滅腫瘤細胞。但在腫瘤細胞逃逸過程中，T細胞卻不能很好地識別殺傷腫瘤細胞。

       TCR（T cell receptor）是T細胞表面的特異性受體，以非共價鍵與CD3結合，形成TCR-CD3復合物，通過識別并結合MHC呈遞的抗原從而激活T細胞，促進T細胞的分裂與分化。TCR-T療法是向正常外周血淋巴細胞上導入已知的抗原特異性TCR基因進行治療的一種療法。普通T細胞中引入新的基因，使得改造過的T細胞能夠表達有效識別腫瘤細胞的TCR，從而引導T細胞殺死腫瘤細胞。

       目前在血液瘤領域大獲成功的CAR-T，由于特異性靶標的掣肘，在實體瘤領域進展緩慢。而TCR-T識別的是多肽-MHC復合體，不僅精準、范圍廣泛，還更容易浸潤到實體瘤內部，大大拓寬了腫瘤免疫治療的靶點。針對單個抗原靶點的TCR-T回輸后，可以進一步激活患者自身針對其他腫瘤抗原表位的T細胞，具有逆轉實體瘤抑制性免疫微環(huán)境的作用，有望實現(xiàn)更好的療效與持久性。與此同時，TCR-T只介導少量細胞因子的釋放，在安全性上具有天然優(yōu)勢?？傮w而言，TCR-T將是實體瘤治療領域極具威力的"殺手锏"

國內藥企爭相布局TCR-T賽道

       TCR-T 研發(fā)的星星之火，已漸成燎原之態(tài)，國內外眾多企業(yè)布局 TCR-T 細胞治療。2022 年 1 月，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準全球第一個 T 細胞受體（TCR）治療藥 Kimmtrak（IMCgp100）上市，用于治療 HLA-A*02:01 陽性不可切除性或轉移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者，為TCR 療法治療實體瘤奠定基礎。而今第一個 TCR-T 療法的申報上市，意味著腫瘤治療靶點從胞外轉移到胞內，開辟了全新的靶點選擇空間。

       根據(jù)美國臨床試驗注冊庫的數(shù)據(jù)，目前在研的 TCR-T 治療實體瘤種類，主要包括轉移性非小細胞肺癌、肝細胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和宮頸癌等，主要分布在美國和中國。在國內的 TCR-T 細胞治療中，香雪制藥、百吉生物、天科雅、普瑞金、深圳賓德、來恩生物、泛恩生物、華夏英泰、立凌生物、可瑞生物等多家藥企布局了這一賽道。

TCR-T療法覆蓋的腫瘤適應癥

圖片來源：可瑞生物官網(wǎng)

國內 TCR-T 細胞治療企業(yè)與管線一覽（部分）

圖片來源：醫(yī)麥客

       香雪制藥的TAEST16001是中國首 個獲批臨床試驗的TCR-T細胞療法。2023年8月15日，國際著名期刊Cell Reports Medicine刊發(fā)了TAEST16001的1期臨床研究成果，該產(chǎn)品適應癥為軟組織肉瘤，I期臨床研究腫瘤客觀緩解率（ORR）達到41.7%，中位無進展生存期（PFS）為7.2個月，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為13.1個月，并已進入II期臨床研究。

       來恩生物的First in class候選TCR-T療法LioCyx-M004能夠利用mRNA編碼表達HBV抗原特異性的TCR來靶向肝癌細胞。2022年11月，來恩生物在2022年美國肝病研究協(xié)會年會上以海報形式公布了LioCyx-M004的1期臨床試驗數(shù)據(jù)，初步證明了該產(chǎn)品具有良好的靶向性和持久抗腫瘤作用。目前，LioCyx-M004正在進行2期臨床試驗。

       星漢德生物的SCG101通過引入病毒特異性TCR基因序列重定向T細胞，使其表達針對乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的特異性T細胞受體，定向清除HBV感染的肝細胞和肝癌細胞，還可能調節(jié)肝臟中的免疫抑制微環(huán)境。值得一提的是，這是第一個在中國獲批IND治療肝癌的TCR-T細胞治療藥物。去年6月，星漢德生物在國際細胞與基因治療學會（ISCT）會議上展示了SCG101的最新臨床數(shù)據(jù)：單劑量SCG101輸注后可根除100%的HBsAg+肝細胞，使得74.5%的肝腫瘤細胞減少。

       天科雅的TC-E202是一種加載抗PD-1抗體的TCR-T療法，它在編碼HPV16 E6 TCR的同時，編碼抗PD-1的單鏈抗體可變區(qū)片段。經(jīng)病毒轉染，T細胞能夠表達HPV16 E6 TCR并同時分泌抗PD-1的單鏈抗體，有效消除腫瘤微環(huán)境的抑制。當TC-E202輸入患者體內，經(jīng)改造的T細胞表面表達的TCR能有效識別宮頸癌腫瘤抗原HPV16 E6。目前TC-E202正在開展I/II期臨床研究，旨在評估TC-E202在HPV16陽性的既往治療失敗的復發(fā)或轉移性宮頸癌患者中的安全性和耐受性。

       參考來源

       1. Sandra P D'Angelo,et al. Afamitresgene autoleucel for advanced synovial sarcoma and myxoid round cell liposarcoma (SPEARHEAD-1): an international, open-label, phase 2 trial . doi.org/10.1016/S0140-6736(24)00319-2

       2. 企業(yè)官網(wǎng)

       3. Yating Liu, et al. TCR-T Immunotherapy: The Challenges and Solutions . Front Oncol. 2022 Jan 25;11:794183.

       4. Estelle Baulu, et al. TCR-engineered T cell therapy in solid tumors: State of the art and perspectives. Sci Adv. 2023 Feb 15;9(7):eadf3700.