5月21日，羅氏宣布美國(guó)FDA授予其在研口服療法inavolisib突破性療法認(rèn)定，通過(guò)與palbociclib（哌柏西利）和fulvestrant（氟維司群）聯(lián)合使用，用于治療PIK3CA突變、激素受體陽(yáng)性（HR+）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）、在完成輔助內(nèi)分泌治療后或12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。Inavolisib是新一代PI3K抑制劑，兼具高選擇性抑制PI3Κα與特異性降解PI3Κα突變蛋白功能的獨(dú)特雙重作用機(jī)制。就在上個(gè)月，inavolisib已被CDE納入優(yōu)先審評(píng)程序。

       FDA的決定是基于III期INAVO120研究陽(yáng)性結(jié)果。INAVO120研究（NCT04191499）是一項(xiàng)全球、多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的III期臨床研究，旨在評(píng)估Inavolisib聯(lián)合哌柏西利和氟維司群在PIK3CA突變的HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示，對(duì)比哌柏西利+氟維司群對(duì)照組，Inavolisib的加入令中位PFS翻倍，由7.3個(gè)月延長(zhǎng)至15個(gè)月，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善，并降低了57%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR= 0.43，95%CI 0.32-0.59；p<0.0001）。

       在客觀緩解率（ORR）和臨床獲益率（CBR）方面也觀察到明顯優(yōu)勢(shì)，Inavolisib+哌柏西利+氟維司群組ORR達(dá)58.4%，比對(duì)照組提高了33.4%（58.4% vs. 25.0%）；CBR達(dá)到了75.2%，比對(duì)照組提高了28.2%（75.2% vs. 47.0% ）。雖然OS方面雖然數(shù)據(jù)尚未成熟，但已觀察到獲益趨勢(shì)。

       此外，inavolisib也在同步開(kāi)展其他2項(xiàng)III期臨床研究，分別是聯(lián)合氟維司群 vs. alpelisib聯(lián)合氟維司群用于既往接受過(guò)CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌聯(lián)合治療的HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌患者的INAVO121研究、聯(lián)合帕妥珠單抗曲妥珠單抗皮下注射復(fù)方Phesgo）vs. Phesgo作為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者一線維持治療的INAVO122研究。

       PIK3CA基因與乳腺癌耐藥

       PAM通路中的PI3K是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，又稱磷脂酰肌醇3-激酶。它是一種二聚物體復(fù)合物，由催化亞基和調(diào)節(jié)亞基構(gòu)成，根據(jù)不同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和底物分子可分為三類。其中研究最廣泛的為I類PI3K，又分為IA類和IB類兩個(gè)主要亞類。IA類PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ，由其相對(duì)應(yīng)的催化亞基p110（p110α、p110β、p110δ）和調(diào)節(jié)亞基p85組成。

       而PIK3CA基因可編碼P110α蛋白，該蛋白在PIK3CA突變驅(qū)動(dòng)的腫瘤生長(zhǎng)和乳腺癌治療耐藥中發(fā)揮重要作用。CDK4/6抑制劑聯(lián)合雌激素受體(ER)降解劑氟維司特可顯著提高晚期激素受體陽(yáng)性(HR+)乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，這是該疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。然而，這種組合用藥并不能治愈HR+乳腺癌患者，耐藥性限制了臨床受益的持續(xù)時(shí)間。

       在高達(dá)40%的HR+乳腺癌中，PIK3CA突變導(dǎo)致磷酸肌醇3-激酶α (PI3Kα)的激活，是耐藥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。因此，PI3Kα抑制劑聯(lián)合CDK4/6抑制劑和/或氟維司特在預(yù)防和克服HR+、PIK3CA突變型乳腺癌的治療耐藥方面具有很高的市場(chǎng)價(jià)值。

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       Alpelisib將迎來(lái)Inavolisib正面PK

       盡管PI3K抑制劑（包括選擇性抑制劑與泛抑制劑）在血液瘤領(lǐng)域遭遇頻繁撤市，但并未影響PI3Kα抑制劑在實(shí)體瘤領(lǐng)域的持續(xù)探索。

       諾華的Alpelisib（Piqray）是目前全球唯一獲批上市的PI3Kα抑制，Piqray適應(yīng)癥為聯(lián)合氟維司群治療HR+/HER2-伴有PIK3CA突變的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。此后，alpelisib還在罕見(jiàn)病領(lǐng)域成功獲批了第二項(xiàng)適應(yīng)癥，用于治療PIK3CA相關(guān)過(guò)度生長(zhǎng)疾病譜系（PROS）成人和2歲及以上兒童患者，alpelisib 2023年銷售額達(dá)到5億美元。

       值得注意的是，在NCCN指南中alpelisib聯(lián)合氟維司群方案僅作為二線以及后線治療推薦。而羅氏III期臨床明確inavolisib組合作為一線治療方案，瞄準(zhǔn)的是患者群體更大的藥物市場(chǎng)。換句話說(shuō)，在當(dāng)前獲批的適應(yīng)癥下，inavolisib上市后的市場(chǎng)并不會(huì)受到alpelisib的影響，而因?yàn)榛颊咴谝痪€治療已經(jīng)使用了PI3Kα抑制劑，則有可能會(huì)影響臨床醫(yī)生二線治療方案時(shí)再選擇PI3Kα抑制劑，將會(huì)對(duì)alpelisib的市場(chǎng)造成沖擊。

       此外，如上文所提及羅氏也開(kāi)展了inavolisib與alpelisib的頭對(duì)頭研究，未來(lái)也將在二線及以上治療市場(chǎng)中與alpelisib展開(kāi)正面較量。由于alpelisib對(duì)wt和突變型PI3Kα均有抑制作用，選擇性較差，臨床中出現(xiàn)嚴(yán)重的高血糖副作用，65%患者出現(xiàn)高血糖，其中37%為3-4級(jí)AE。Inavolisib在III期臨床中，有6.5%患者出現(xiàn)3-4級(jí)高血糖AE，這一點(diǎn)inavolisib有明顯的優(yōu)勢(shì)。

       高達(dá)40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突變，在這一突變?nèi)巳褐衖navolisib對(duì)比一線標(biāo)準(zhǔn)療法，mPFS延長(zhǎng)一倍以上（15.0個(gè)月vs7.3個(gè)月），擁有碾壓性的臨床優(yōu)勢(shì)，商業(yè)化前景可期。不僅是HER2陰性，羅氏同樣在HER2陽(yáng)性乳腺癌中聯(lián)用帕妥珠/曲妥珠單抗一線維持開(kāi)展了III期頭對(duì)頭研究，同樣也是值得期待的大適應(yīng)癥。

       諾華和羅氏的接連成功，自然也吸引了很多藥企開(kāi)發(fā)選擇性PI3Kα抑制劑，進(jìn)入臨床階段的有Petra Pharm的Serabelisib、禮來(lái)的LOXO-783和Relay Therapeutics的RLY-2608等。國(guó)內(nèi)方面，涉及到PI3Kα抑制劑研發(fā)的企業(yè)則有上海海和的CYH33、豪森的HS-10352和君實(shí)/潤(rùn)佳的JS105等。適應(yīng)癥包括晚期實(shí)體瘤、乳腺癌和復(fù)發(fā)/持續(xù)性卵巢、輸卵管或原發(fā)性腹膜透明細(xì)胞癌等。

進(jìn)入臨床階段的高選擇性PI3Kα抑制劑整理

       參考來(lái)源

       1. André F, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-40

       2. Overview of the relevance of PI3K pathway in HR-positive breast cancer. N Vasan, et al. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(Suppl_10):x3-x11.

       3. He Y, et al. Targeting PI3K/Akt signal transduction for cancer therapy. Signals Transduction and Targeted Therapy. 2021; 6: 425

       4. Juric et al. A phase I/Ib study of inavolisib (GDC-0077) in combination with fulvestrant in patients (pts) with PIK3CA-mutated hormone receptor-positive/HER2-negative (HR+/HER2-) metastatic breast cancer. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium, 2020 December 7-10; San Antonio, USA. Abstract #P5-17-05

       5. Jhaveri K et al. Phase III study of inavolisib or placebo in combination with palbociclib and fulvestrant in patients with PIK3CA-mutant, hormone receptor-positive, HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer: INAVO120 primary analysis. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium, 2023 December 5-9; San Antonio, USA. Abstract #GS03-13