近日，Philogen和太陽制藥共同宣布已向歐洲藥品管理局（EMA）提交Nidlegy的上市許可申請，用于新輔助治療局部晚期完全可切除黑色素瘤。一旦獲批，Nidlegy將成為第一款上市的免疫細胞因子產(chǎn)品。

       Nidlegy™是 Philogen 專有的生物制藥產(chǎn)品，專為治療皮膚癌而設計。它由兩種活性成分 L19IL2 和 L19TNF 組成，這兩種成分是獨立生產(chǎn)的，并在病灶內(nèi)給藥前混合。L19 抗體對纖連蛋白的額外結(jié)構域 B 具有特異性，纖連蛋白是一種在腫瘤（和其他疾病）中表達的蛋白質(zhì)，但在大多數(shù)健康組織中不存在。

       白介素 2 (IL2) 和腫瘤壞死因子 (TNF) 是具有抗腫瘤活性的促炎細胞因子。Nidlegy™還在專門的 II 期臨床試驗中進行開發(fā)，用于治療侵襲性非黑色素瘤皮膚癌，包括高風險局部晚期基底細胞癌和皮膚鱗狀細胞癌。

       此次MAA主要是基于III期PIVOTAL研究和一項II期研究的積極結(jié)果。PIVOTAL研究是一項隨機、多中心、開放標簽、對照臨床試驗（n=256），評估了新輔助治療（即Nidlegy）后手術切除和僅手術切除治療IIIB/C期黑色素瘤患者的療效和安全性。研究的主要終點為無復發(fā)生存期（RFS）達到1年的患者比例。

       結(jié)果顯示，Nidlegy組患者的復發(fā)或死亡風險降低了41%（HR=0.59，p=0.005），中位RFS延長了一倍以上（16.7 vs. 6.9個月），無遠處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）亦顯著延長（HR=0.60，p=0.029）。此外，組患者實現(xiàn)病理學完全緩解（pCR）的比例為21%。

       安全性方面，Nidlegy組報告的不良事件整體嚴重程度較輕，12.7%為3級治療相關不良事件（TEAE）。此外，未見報告3-4級免疫相關不良事件，也沒有藥物相關死亡事件發(fā)生。

       超千億！抗體細胞因子市場前景巨大

       細胞因子（cytokine）是由免疫細胞產(chǎn)生的小蛋白。細胞因子由于其劑量依賴副作用，不良的藥代動力學，較差的藥物耐受性以及高毒性而有應用上的限制。將細胞因子與抗體或抗體片段融合可能是一個解決細胞因子固有缺陷的策略。

       抗體-細胞因子融合蛋白可以根據(jù)其結(jié)構而進行分類：完整的IgG，F(xiàn)c, Fab或者scFv可以和細胞因子的單體或者同源多聚體連結(jié)。抗體/抗體片段與細胞因子最佳的組合方式可以從不同的角度進行考慮，例如抗體的種類和連結(jié)的策略。從理論上來講，細胞因子和IgG抗體以及Fc功能域的連結(jié)是有優(yōu)勢的，比如提高細胞因子的藥代動力學，體內(nèi)穩(wěn)定性以及體內(nèi)活性。另外，抗體的特異性結(jié)合可以提高細胞因子在癌癥區(qū)域的有效局部濃度。

       近年來，抗體細胞因子因其強大的靶向腫瘤和延長細胞因子半衰期的能力以及其對多個靶點的協(xié)同抗腫瘤作用而成為開發(fā)以細胞因子為基礎的療法的一種流行方法。

       根據(jù)弗若斯特沙利文資料顯示，2018年至2022年，細胞因子-抗體藥物的全球市場規(guī)模從579億美元增加到729億美元，復合年增長率為6.0%。預計2026年將達到953億美元，2030年將達到1196億美元，2022年至2026年及2026年至2030年的復合年增長率分別為6.9%和5.8%。

       羅氏領銜的PD-1-IL2，賽諾菲帶隊的PD（L)1-IL15

       白細胞介素-2（IL-2）是細胞因子中白細胞介素的一種，可以激活并抑制身體的免疫反應。1991年IL-2被FDA批準治療轉(zhuǎn)移性腎癌，1998年批準治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，但是因為半衰期短，治療窗口窄，毒副作用大，限制了臨床使用。之后，PEG化IL-2（如BMS的NKTR-214），選擇性IL-2，包括最近IL-2 mRNA的開發(fā)，都是為了解決這些問題，以拓展細胞因子在臨床的使用。

       IL-15是一種多效性細胞因子，具有激活T細胞、B細胞、NK細胞并可介導這些細胞的增殖和存活的功能，在固有免疫和獲得性免疫中起著重要作用，是一個備受關注的熱門藥物。天然IL-15半衰期短，單體生物活性低，導致成藥性差。為克服IL-15半衰期短的不足，研究人員對IL-15進行突變或修飾，或者開發(fā)IL-15/IL-15Rα復合物，以期提高藥物的活性和穩(wěn)定性。2024年4月22日， IL-15超級激動劑藥物Anktiva獲批上市，Anktiva正是基于以上思路，設計的一款IL-15超級激動劑，由IL-15突變體（IL-15N72D）與IL-15Rα/IgG1 Fc 融合蛋白結(jié)合構成。IL-15的藥物開發(fā)已歷時近30年，盡管其具有顯著的抗腫瘤作用，但由于"cytokine sink"效應，系統(tǒng)性給藥易導致毒副作用，臨床開發(fā)一直受到限制。盡管Anktiva已獲批上市，但其仍未解決"cytokine sink"效應問題，批準的給藥方式為膀胱內(nèi)灌注。

       抗體-細胞因子融合蛋白（又稱免疫細胞因子）理論上能夠利用抗體的特異性增強細胞因子的腫瘤靶向性，并發(fā)揮抗體和細胞因子的協(xié)同作用，近年來吸引了越來越多的關注。以anti-PD-1/IL-2、anti-PD-L1/IL-15等為代表的數(shù)個免疫細胞因子已進入臨床研究。

       Roche作為資深的IL-2領域玩家，目前已經(jīng)將3款IL-2免疫細胞因子推向臨床。雖然早先進入臨床實驗階段的CEA-IL2v和FAP-IL2v已經(jīng)被移出管線，讓人不免對其療效和安全性存疑。然而Roche似乎對IL-2療法堅信不疑，除了在2020年將第三款IL-2變體PD1-IL2v推向臨床1期之外，在2022年9月，Roche宣布與Good Therapeutics達成最終合并協(xié)議。通過此次收購，羅氏將獲得創(chuàng)新PD-1調(diào)節(jié)IL-2項目的權利，以及開發(fā)PD-1調(diào)節(jié)IL-2受體激動劑療法的平臺技術的獨家權利。

       國內(nèi)信達生物也有一款PD-1/IL-2（IBI363）進入臨床試驗階段。IBI363為一款PD-1/IL-2抗體融合蛋白，采取非對稱二聚體設計，IL-2經(jīng)過改造保留CD25(IL2Rɑ)活性以最大化療效和高選擇性，同時減少對Rβγ 結(jié)合以降低系統(tǒng)毒性。IBI363從2022年進入人體實驗，2023年啟動黑色素瘤二期臨床，已經(jīng)在1b期臨床中IO耐藥的黑色素瘤、非小細胞肺癌、MSS結(jié)直腸癌中展現(xiàn)出泛癌種治療潛力，今年將啟動美國二期臨床?；赑oC數(shù)據(jù)，預計將在2024年至2025年初啟動關鍵臨床。

       圖片來源：信達生物官網(wǎng)

       Anti-PD-L1/IL-15既可以阻斷PD-1/PD-L1免疫抑制通路，又可以通過IL-15激活免疫細胞，從而達到解除免疫抑制和激活免疫抗腫瘤的協(xié)同效應。此外，PD-L1抗體可以將IL-15靶向到PD-L1+的腫瘤微環(huán)境，選擇性激活腫瘤浸潤CD8+T細胞和NK細胞，可以降低IL-15全身性副作用；與PD-L1抗體融合亦可顯著延長IL-15在體內(nèi)的半衰期，使其具有更持久的生物學功能。

       目前，多家企業(yè)的管線中有PD(L)1-IL-15，其中輝瑞（PF-07209960）和賽諾菲旗下Kadmon（KD033/SAR445710）已經(jīng)進入1期臨床階段。國內(nèi)盛禾生物、先聲再明、奧賽康和百奧泰等企業(yè)已布局，其中進展最快的是盛禾生物的IAP0971。IAP0971是盛禾生物基于自主知識產(chǎn)權強化抗體細胞因子（Armed ImmunoCytokine）AIC™平臺研發(fā)的全球首個中美雙報PD1-IL15抗體細胞因子。IAP0971分別于2021年12月和2022年1月獲得美國FDA和中國NMPA批準進行臨床試驗，是全球首個中美同步申報并已經(jīng)獲得美國FDA和中國NMPA批準開展臨床試驗的PD1-IL15雙功能抗體細胞因子，適應癥包括肺癌、宮頸癌、頭頸鱗癌、肝癌和淋巴癌等。盛禾生物計劃于2024年第二季度在中國啟動IAP0971的2期臨床試驗。

       全球部分在研PD(L)1-IL-15抗體細胞因子

       值得一提的是， 近期來自杭州康萬達醫(yī)藥科技有限公司和上海交大的研究人員在Cell子刊Cell Reports Medicine期刊發(fā)表《Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity》研究論文，研究團隊開發(fā)了一種新型的免疫細胞因子 LH05，這是一種腫瘤條件性的抗 PD-L1/IL-15 藥物，通過空間位阻掩蓋 IL-15 活性，減少了 cytokine sink 效應和系統(tǒng)毒性。研究證實 LH05 在腫瘤微環(huán)境（TME）中通過特異性蛋白酶裂解，釋放 IL-15 超級激動劑，增加了 CD8+ T 細胞和自然殺傷（NK）細胞的浸潤，將"冷腫瘤"轉(zhuǎn)變?yōu)?熱腫瘤"，從而發(fā)揮強大的抗腫瘤效果。

       LH05代表了一類下一代免疫細胞因子，區(qū)別于先前報道的分子，包括免疫細胞因子和條件活化的細胞因子。在臨床前模型中，LH05表現(xiàn)出良好的安全性和優(yōu)越的抗腫瘤療效。作為ICI耐藥性或冷腫瘤患者的進一步臨床研究的有希望的候選者，具有巨大的潛力。

       參考來源：

       1. Codarri Deak L, Nicolini V, Hashimoto M, Karagianni M, Schwalie PC, Lauener L, Varypataki EM, Richard M, Bommer E, Sam J, et al. PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8(+) T cells. Nature. 2022;610(7930):161-172.

       2. Stella A Martomo et al, Single-Dose Anti-PD-L1/IL-15 Fusion Protein KD033 Generates Synergistic Antitumor Immunity with Robust Tumor-Immune Gene Signatures and Memory Responses,Mol Cancer Ther . 2021 Feb;20(2):347-356.

       3. Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity. Cell Rep Med. 2024 Apr 25:101531.