當(dāng)腫瘤患者仍在忍受數(shù)小時(shí)靜脈輸注時(shí)，一場(chǎng)顛覆傳統(tǒng)的治療變革已悄然落地。6月7日，默沙東皮下注射版PD-1抑制劑帕博利珠單抗正式向中國(guó)藥監(jiān)局提交上市申請(qǐng)。這不僅是中國(guó)首 款申報(bào)上市的皮下注射PD-1抗體，更意味著患者未來(lái)可能僅需2分鐘就能完成抗癌治療。從"吊瓶馬拉松"到"一針即走"，這場(chǎng)效率革命將如何改寫癌癥治療格局？

       一、技術(shù)突破：透明質(zhì)酸酶如何打破皮下注射的瓶頸

       在深入探討皮下版K藥之前，我們必須先了解其背后關(guān)鍵的技術(shù)突破--透明質(zhì)酸酶的應(yīng)用，這一技術(shù)猶如一把"鑰匙"，打開了皮下注射治療的新大門。

       在腫瘤治療藥物的給藥方式中，傳統(tǒng)皮下注射一直面臨著一個(gè)棘手的問(wèn)題：大分子藥物難以高效擴(kuò)散。這主要?dú)w咎于透明質(zhì)酸，它作為皮膚和皮下組織細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，會(huì)形成一種高黏度的"凝膠屏障"。這種屏障就像一層致密的濾網(wǎng)，嚴(yán)重阻礙了大分子藥物在組織中的擴(kuò)散，使得藥物難以到達(dá)目標(biāo)部位發(fā)揮作用，極大地限制了皮下注射在大分子藥物治療中的應(yīng)用，尤其是在腫瘤治療這類對(duì)藥物精準(zhǔn)、高效送達(dá)要求極高的領(lǐng)域。例如，許多傳統(tǒng)的抗體類腫瘤治療藥物，由于無(wú)法有效穿透這層屏障，皮下注射的效果大打折扣，不得不依賴靜脈注射等其他方式，但靜脈注射又伴隨著諸多不便和風(fēng)險(xiǎn)。

       默沙東引入的韓國(guó)Alteogen公司研發(fā)的重組人透明質(zhì)酸酶變體（Berahyaluronidasealfa），成功打破了這一困境。其作用機(jī)制在于，它能夠特異性地識(shí)別并高效降解透明質(zhì)酸。通過(guò)水解透明質(zhì)酸分子，將其長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)分解為較小的片段，從而顯著降低組織的黏度。這一過(guò)程就像是在堵塞的河道中清理障礙物，使得藥物能夠順暢地?cái)U(kuò)散。

       更為關(guān)鍵的是，這一技術(shù)使得單次皮下注射量實(shí)現(xiàn)了革命性的提升，達(dá)到了4.8ml，而普通皮下注射的上限通常僅為2ml。這一突破為抗體藥物皮下化提供了關(guān)鍵支持，徹底改變了以往皮下注射在藥物劑量上的限制，使得更多的藥物能夠通過(guò)皮下注射的方式高效地進(jìn)入體內(nèi)，為腫瘤治療的皮下給藥模式奠定了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)。

       然而，技術(shù)背后并非一帆風(fēng)順。今年4月，透明質(zhì)酸酶技術(shù)的重要參與者Halozyme公司在美國(guó)對(duì)默沙東提起了專利訴訟。Halozyme公司認(rèn)為默沙東皮下注射K藥侵犯了其相關(guān)專利。這場(chǎng)專利紛爭(zhēng)猶如一場(chǎng)暗戰(zhàn)，給皮下版K藥的上市進(jìn)程蒙上了一層陰影。Halozyme作為透明質(zhì)酸酶技術(shù)的"賣水人"，在技術(shù)研發(fā)和專利布局上有著深厚的積累，而默沙東作為"掘金者"，將該技術(shù)應(yīng)用于K藥的皮下注射劑型開發(fā)，雙方的利益沖突引發(fā)了這場(chǎng)法律博弈。一旦默沙東在專利訴訟中失利，可能會(huì)面臨專利侵權(quán)賠償，甚至影響皮下版K藥的上市進(jìn)度和市場(chǎng)推廣，這無(wú)疑是皮下版K藥上市進(jìn)程中最大的變數(shù)。

       二、臨床數(shù)據(jù)：2分鐘注射如何經(jīng)受住考驗(yàn)

       皮下版K藥的臨床研究成果是其能否成功上市并改變腫瘤治療格局的關(guān)鍵依據(jù)。其中，MK-3475A-D77研究的結(jié)果令人矚目，它不僅展示了皮下注射在療效上的可靠性，更在治療效率和患者體驗(yàn)方面實(shí)現(xiàn)了重大突破。

       MK-3475A-D77研究是一項(xiàng)具有重要意義的Ⅲ期、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)，旨在全面評(píng)估皮下注射帕博利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比靜脈注射帕博利珠單抗聯(lián)合化療，用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成年患者一線治療的藥代動(dòng)力學(xué)、療效及安全性。該研究精心設(shè)計(jì)，共入組371例患者，將其分為皮下組（n=251）和靜脈組（n=120），兩組在基線特征上保持均衡，確保了研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。

       在關(guān)鍵的療效指標(biāo)方面，皮下注射組展現(xiàn)出了與靜脈注射組相當(dāng)?shù)膶?shí)力?？陀^緩解率（ORR）是衡量腫瘤治療效果的重要指標(biāo)之一，皮下組的ORR達(dá)到了45.4%，靜脈組為42.1%；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）反映了腫瘤在治療后未出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間，皮下組為8.1個(gè)月，靜脈組為7.8個(gè)月。通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組在這些關(guān)鍵指標(biāo)上并無(wú)顯著差異，這充分表明皮下注射帕博利珠單抗在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線治療中的療效不劣于傳統(tǒng)的靜脈注射方式。

       除了療效相當(dāng)，皮下注射在治療效率和患者體驗(yàn)方面的優(yōu)勢(shì)也十分顯著。在患者椅旁停留時(shí)間上，皮下注射組較靜脈注射組銳減49.7%，從117.2分鐘降至59.0分鐘。這意味著患者無(wú)需長(zhǎng)時(shí)間在治療椅上等待，大大減少了治療帶來(lái)的身體和心理負(fù)擔(dān)。醫(yī)護(hù)操作時(shí)間同樣大幅節(jié)省，周平均操作時(shí)間從靜脈注射的25.8分鐘減少至14.0分鐘，節(jié)省了45.7%。這不僅提高了醫(yī)護(hù)人員的工作效率，使其能夠更高效地為更多患者提供服務(wù)，也減少了醫(yī)護(hù)人員的工作壓力。

       在注射周期和時(shí)間上，皮下注射同樣具有明顯優(yōu)勢(shì)。每6周注射1次的方案，相較于傳統(tǒng)靜脈輸注更為便捷，減少了患者往返醫(yī)院的次數(shù)，降低了患者的時(shí)間成本和經(jīng)濟(jì)成本。而中位注射時(shí)間僅2分鐘，與靜脈輸注所需的數(shù)十分鐘相比，縮短了數(shù)十倍。這使得患者在治療過(guò)程中的不適感大大減輕，極大地提升了患者的治療體驗(yàn)，讓腫瘤治療變得更加輕松、便捷。

       三、市場(chǎng)格局：皮下注射賽道的未來(lái)走向

       皮下版K藥的出現(xiàn)，無(wú)疑在全球腫瘤治療藥物市場(chǎng)中掀起了波瀾，它不僅有望改變現(xiàn)有產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)格局，還為整個(gè)皮下注射PD-1/L1賽道指明了新的發(fā)展方向。

       目前，全球的腫瘤治療藥物市場(chǎng)中，皮下注射PD-1/L1領(lǐng)域僅有3款產(chǎn)品獲批上市，它們分別是思路迪/康寧杰瑞/先聲的恩沃利單抗（PD-L1）、羅氏的阿替利珠單抗（PD-L1）以及BMS的納武利尤單抗（PD-1）。這些產(chǎn)品的獲批，為皮下注射劑型在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，也讓人們看到了皮下注射劑型在腫瘤治療中的潛力。如今，默沙東的皮下版K藥若成功上市，將成為第4款入局的產(chǎn)品。憑借K藥在腫瘤治療領(lǐng)域的強(qiáng)大品牌影響力和廣泛的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，皮下版K藥有望迅速在市場(chǎng)中占據(jù)一席之地，與其他三款產(chǎn)品形成新的競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)，進(jìn)一步推動(dòng)皮下注射PD-1/L1市場(chǎng)的發(fā)展。

       在中國(guó)，腫瘤治療藥物的研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)也異常激烈。君實(shí)生物的特瑞普利單抗皮下版和輝瑞的Sasanlimab都已進(jìn)入Ⅲ期臨床階段，展現(xiàn)出強(qiáng)勁的研發(fā)實(shí)力和市場(chǎng)潛力。特瑞普利單抗作為國(guó)內(nèi)首 款獲批上市的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗，在市場(chǎng)上已經(jīng)積累了一定的用戶基礎(chǔ)和臨床經(jīng)驗(yàn)，其皮下版的研發(fā)備受關(guān)注。一旦成功上市，將為患者提供更多的治療選擇，也將對(duì)國(guó)內(nèi)PD-1市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)格局產(chǎn)生重要影響。

       輝瑞的Sasanlimab同樣不容小覷，其在臨床研究中也展現(xiàn)出了良好的療效和安全性。若K藥皮下版率先在中國(guó)上市，無(wú)疑將對(duì)默沙東現(xiàn)有的"K藥帝國(guó)"格局產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。它可能進(jìn)一步擴(kuò)大K藥在中國(guó)市場(chǎng)的份額，鞏固默沙東在腫瘤治療領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。同時(shí)，也會(huì)給其他正在研發(fā)皮下注射PD-1/L1的企業(yè)帶來(lái)更大的競(jìng)爭(zhēng)壓力，促使它們加快研發(fā)進(jìn)程，提升產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力。

       默沙東在皮下版K藥的研發(fā)過(guò)程中，展現(xiàn)出了長(zhǎng)遠(yuǎn)的戰(zhàn)略眼光和宏大的布局野心。除了在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線治療上取得突破外，還同步推進(jìn)了多個(gè)其他適應(yīng)癥的研究。在Ⅲ期3475A-F84試驗(yàn)中，評(píng)估皮下注射帕博利珠單抗單藥與靜脈注射Keytruda單藥對(duì)比，用于治療PD-L1高表達(dá)轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線治療的效果；在Ⅱ期3475A-F65試驗(yàn)中，探索皮下注射帕博利珠單抗單藥治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤和復(fù)發(fā)或難治性原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤的效果。這些研究的推進(jìn)，將進(jìn)一步拓展皮下版K藥的適應(yīng)癥范圍，為更多不同類型腫瘤患者帶來(lái)新的治療希望。

       通過(guò)構(gòu)建全方位的皮下治療生態(tài)，默沙東有望在腫瘤治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)更大的突破，不僅為患者提供更精準(zhǔn)、更便捷的治療方案，還將引領(lǐng)整個(gè)皮下注射PD-1/L1賽道朝著更廣闊的方向發(fā)展，推動(dòng)腫瘤治療技術(shù)的不斷進(jìn)步和創(chuàng)新。

       結(jié)語(yǔ)：

       當(dāng)抗癌治療從數(shù)小時(shí)的靜脈輸注壓縮至2分鐘一針，這場(chǎng)由技術(shù)驅(qū)動(dòng)的效率革命正在重塑腫瘤診療價(jià)值鏈。但默沙東的皮下版K藥仍需面對(duì)專利訴訟的"達(dá)摩克利斯之劍"與國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的追擊。可以預(yù)見(jiàn)，隨著更多皮下制劑加入戰(zhàn)局，醫(yī)療資源的解放與患者生活質(zhì)量的提升將成為行業(yè)新常態(tài)--腫瘤治療的"分鐘時(shí)代"，或許真的來(lái)了。

       參考來(lái)源：默沙東官網(wǎng)