2025年3月10日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)翰森制藥旗下甲磺酸阿美替尼片（商品名：阿美樂）的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。此次獲批的適應(yīng)癥針對(duì)的是經(jīng)過鉑類根治性放化療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除的局部晚期表皮生長因子受體（EGFR）外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。這是阿美替尼在國內(nèi)獲批的第三項(xiàng)適應(yīng)癥
新適應(yīng)癥：從 “晚期” 到 “早期”，覆蓋肺癌全病程
在肺癌的眾多分型中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占 80%-85%，而局部晚期 NSCLC 患者又占據(jù)了相當(dāng)比例。對(duì)于這部分不可切除的局部晚期患者，含鉑根治性放化療是重要治療手段，但放化療后無進(jìn)展的患者，長期以來缺乏有效的維持方案。從醫(yī)學(xué)原理上看，放化療雖然能在一定程度上控制腫瘤，但無法完全清除潛在的癌細(xì)胞，這些殘留癌細(xì)胞隨時(shí)可能復(fù)發(fā)，導(dǎo)致病情進(jìn)展。且局部晚期 NSCLC 患者的癌細(xì)胞可能已經(jīng)侵犯周圍組織或淋巴結(jié)，手術(shù)難以徹底切除，放化療后亟需一種藥物來持續(xù)抑制癌細(xì)胞生長 ，然而此前這方面的治療選擇極為有限。
POLESTAR 研究是一項(xiàng)具有里程碑意義的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的 III 期臨床研究。研究設(shè)計(jì)上，將含鉑根治性放化療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除的局部晚期 EGFR 突變的 NSCLC 患者，按 2:1 的比例隨機(jī)分配至阿美替尼組和安慰劑組。在歷經(jīng)嚴(yán)格的試驗(yàn)過程后，結(jié)果令人矚目：阿美替尼組的中位 PFS 達(dá)到 30.4 個(gè)月，而安慰劑組僅為 3.8 個(gè)月。這一數(shù)據(jù)對(duì)比具有顛覆性，意味著阿美替尼能將患者的無進(jìn)展生存期大幅延長，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 80%。憑借這樣卓越的數(shù)據(jù)，POLESTAR 研究成果改寫了臨床指南，為局部晚期 NSCLC 患者放化療后的維持治療提供了全新的標(biāo)準(zhǔn)方案。
肺癌腦轉(zhuǎn)移是臨床常見且嚴(yán)重的問題，約 30%-60% 的肺癌患者在病程中會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，還顯著縮短生存期，未治療的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中位生存期僅 2 - 4 個(gè)月 。雖然 POLESTAR 研究未明確給出阿美替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移預(yù)防效果的數(shù)據(jù)，但從亞組分析的一致性中可推測其潛在顱內(nèi)活性。阿美替尼組在各個(gè)亞組中都展現(xiàn)出 PFS 獲益，考慮到肺癌腦轉(zhuǎn)移的高發(fā)性，這種亞組一致性暗示阿美替尼可能對(duì)存在或潛在腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者同樣有效，這為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療帶來了新的治療選擇。
三代 TKI 由于患者需長期服用，對(duì)安全性要求極高。阿美替尼在 POLESTAR 研究中無新發(fā)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，延續(xù)了其既往研究中的良好安全性。常見不良反應(yīng)如皮疹、腹瀉、肝功能異常等的發(fā)生率和嚴(yán)重程度都在可接受范圍內(nèi)，且未出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)。這在維持療效與安全平衡中至關(guān)重要，患者能更好地耐受藥物，保證治療的持續(xù)性，從而實(shí)現(xiàn)長期生存獲益。在臨床實(shí)踐中，良好的安全性也能提高患者的依從性，使其更積極配合治療，對(duì)提升整體治療效果和患者生活質(zhì)量意義重大 。
國產(chǎn) EGFR-TKI 七雄爭霸，阿美替尼憑何突圍？
目前國內(nèi)已有 7 款三代 EGFR-TKI 上市，分別為奧希替尼（阿斯利康）、阿美替尼（翰森制藥）、伏美替尼（艾力斯醫(yī)藥）、貝福替尼（益方生物 / 貝達(dá)藥業(yè)）、瑞齊替尼（倍而達(dá)藥業(yè)）、瑞厄替尼（圣和藥業(yè)）、利厄替尼（奧賽康 / 信達(dá)） 。在療效數(shù)據(jù)上，各藥物互有亮點(diǎn)。奧希替尼一線治療 EGFR 敏感突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的中位 PFS 達(dá)到 18.9 個(gè)月，總生存期（OS）達(dá) 38.6 個(gè)月；阿美替尼一線治療的中位 PFS 為 19.3 個(gè)月 ，在 POLESTAR 研究中鞏固治療的中位 PFS 更是高達(dá) 30.4 個(gè)月；伏美替尼一線治療的中位 PFS 為 20.8 個(gè)月 。在適應(yīng)癥覆蓋范圍上，奧希替尼獲批用于一線、二線以及術(shù)后輔助治療；阿美替尼覆蓋二線、一線以及本次新獲批的鞏固治療，還有輔助治療和聯(lián)合化療一線治療處于申報(bào)階段；其他幾款藥物也在不斷拓展適應(yīng)癥，但目前覆蓋廣度整體不及奧希替尼和阿美替尼。
翰森制藥在阿美替尼的推進(jìn)上采取了一系列有力策略?？焖佾@批使其能迅速搶占市場，從 2020 年 3 月首個(gè)適應(yīng)癥獲批，到 2021 年 12 月一線適應(yīng)癥獲批，再到如今第三項(xiàng)適應(yīng)癥獲批，阿美替尼以較快速度進(jìn)入臨床應(yīng)用，為患者提供治療選擇，也為企業(yè)贏得市場先機(jī)。全病程布局方面，從晚期二線挽救，到一線治療，再到局部晚期放化療后的鞏固治療，阿美替尼貫穿肺癌治療關(guān)鍵階段，滿足不同階段患者需求，構(gòu)建起強(qiáng)大的市場競爭力 。聯(lián)合療法申報(bào)極具前景，阿美替尼聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療藥物用于一線治療的申報(bào)，若獲批，將為患者提供更有效的聯(lián)合治療方案，進(jìn)一步拓展其臨床應(yīng)用范圍，提升市場份額，在競爭激烈的 EGFR-TKI 市場中拉開與競品的差距。
未來展望
阿美替尼用于 EGFR 突變陽性術(shù)后輔助治療 NSCLC 的上市申請(qǐng)已獲 NMPA 受理，有望開辟新的市場空間。奧希替尼憑借 ADAURA 研究，在輔助治療中取得了顯著成果，使 II - IIIA 期非小細(xì)胞肺癌患者接受輔助治療的 5 年 OS 率達(dá)到了 85%，顯著優(yōu)于安慰劑組的 73% ，其成功經(jīng)驗(yàn)為阿美替尼提供了參考。阿美替尼若能在輔助治療研究中展現(xiàn)出類似的卓越療效，如降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、提高患者生存率等，便有可能復(fù)制奧希替尼的 “ADAURA 奇跡”。但阿美替尼也面臨挑戰(zhàn)，其輔助治療研究需在患者選擇、治療方案優(yōu)化等方面精心設(shè)計(jì)，以證明其在輔助治療中的獨(dú)特優(yōu)勢，滿足臨床未被滿足的需求 。?
阿美替尼聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療藥物用于一線治療的申報(bào)，是其探索聯(lián)合治療模式的重要舉措。當(dāng)前，“免疫 + 化療” 是晚期肺癌一線治療的主流方案，如帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療，顯著延長了患者的生存期。阿美替尼聯(lián)合化療方案若想挑戰(zhàn)這一主流，需在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出更優(yōu)的療效和安全性。聯(lián)合化療可能通過不同作用機(jī)制協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞生長，提高疾病控制率，但也可能增加不良反應(yīng)發(fā)生率。因此，阿美替尼聯(lián)合化療需在療效和安全性之間找到平衡，優(yōu)化聯(lián)合方案，如調(diào)整藥物劑量、給藥順序等，以提高患者的耐受性和依從性，為患者提供更有效的一線治療選擇 。?
結(jié)語
阿美替尼第三項(xiàng)適應(yīng)癥獲批，是翰森制藥的重要里程碑，也是國產(chǎn)創(chuàng)新藥在肺癌治療領(lǐng)域崛起的見證，提升了國產(chǎn)創(chuàng)新藥話語權(quán)。過去肺癌治療關(guān)鍵藥物和技術(shù)多被國外藥企壟斷，如今阿美替尼憑出色臨床數(shù)據(jù)和廣泛適應(yīng)癥躋身一線，為國產(chǎn)創(chuàng)新藥爭得一席之地。
參考來源：
1、 翰森制藥官網(wǎng)
2、 NMPA官網(wǎng)
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