在注射劑中有個非常獨特的重要指標，就是可見異物和不溶性顆粒，這不同于無菌和內(nèi)毒素，是個物理問題。異物往往直接視為污染，而不溶性顆粒則有可能是組分制備工藝有問題，導致該溶解的沒有溶解。
10月25日，F(xiàn)DA就因為可能存在顆粒物，直接把三種藥共11個批次發(fā)起召回。
圖源 FDA
三種藥，分別是8.4％碳酸氫鈉注射液、咪達 唑侖氯化鈉注射液和半胱氨酸鹽酸鹽注射液。都是在保留的樣品中留樣檢時發(fā)現(xiàn)硅顆粒。
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一般來說，同一個問題往往是同一個原因造成，也就是系統(tǒng)性的誤差。這三種藥確實都是注射劑，但又不是同一種規(guī)格的瓶子，畢竟裝量不同，分別是50毫升、100毫升和10毫升，肯定是三種瓶子。
從其中的碳酸氫鈉注射液來看，有效期到期時間分別是今年11月份，和2024年8月、9月、11月、12月。也就是說，生產(chǎn)日期并非同一個時間段，有非常寬的生產(chǎn)周期，要說是偶發(fā)事件，已經(jīng)不太可能了。
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同一類型藥物的偶發(fā)性問題，只能是單批次的，一旦批次很多，比如你三十個批次，那大概率是同一個因素導致。三種藥11個批次，指向性又是什么？
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我們知道注射液的瓶子，無論是中硼硅玻璃還是高硼硅玻璃，或者是鈉鈣玻璃等等，都有121攝氏度顆粒耐水性、內(nèi)表面耐水性、內(nèi)應力要求，甚至前兩個還有耐酸性、耐堿性指標，怕的就是有后期的破損，避免導致顆粒物或者異物指標不合格。
這些瓶子會在灌裝前有清洗流程，我們以前公司是瓶子口朝下，豎立在一個針孔管上，高壓沖洗。此后就是滅菌，和以往認知里的121攝氏度濕熱滅菌不同，這里是高溫干烤。這里是考慮了內(nèi)毒素的影響，121攝氏度能殺菌，哪怕是廢棄物銷毀，一般也是30分鐘就搞定了，但持續(xù)1個小時也無法破壞內(nèi)毒素。雖然強酸強堿能破壞掉內(nèi)毒素，但又容易引進雜質(zhì)。畢竟連洗瓶子都是用的注射用水，為的就是不引入其他物質(zhì)。所以往往用250攝氏度或者其他溫度干烤是常見滅菌方式，同期破壞內(nèi)毒素。
在清洗過程中，瓶子內(nèi)表面的顆粒物會被去掉，這里是降低顆粒物的操作。如果這里出現(xiàn)了問題，比如水壓不夠，或者水質(zhì)有問題，那就會有顆粒物存在。所以在瓶子干烤完，還沒灌裝前，會有取樣對瓶子進行檢測無菌、內(nèi)毒素、顆粒等項目。在爆出的問題里，沒有提內(nèi)毒素和無菌不合格。所以肯定是有做過干烤和事后的檢測。
鑒于玻璃瓶的材質(zhì)因素，會有顆粒殘留在表面，所以大概率也是做過清洗，畢竟沒有人會冒險。那就把問題推向了另一個方向，要么是保存期間發(fā)生了自身藥品與瓶子反應破壞，要么是清洗過程不合格和后面的檢測不具有代表性。
再看有效期，最近的是11月到期，最晚的是明年12月。而且是多種類型藥物，也就是說，不論有沒有這一年的保存期，現(xiàn)在已經(jīng)顯現(xiàn)出來問題，所以不會是藥品緩慢反應導致。拋開藥品溶液因素，只能是瓶子的問題。
如果是清洗不到位，那最終可以通過工藝驗證來確定優(yōu)化流程。如果是瓶子本身有問題，那會有更大的影響。要知道多數(shù)瓶子，是通用的，你家用這個，我家也用這款，玻璃瓶公司數(shù)量并不多。這樣一來，瓶子更具有流通性和普遍適用性，當這里11個批次出了問題，其他同樣用這個瓶子的藥企，就得擔憂了。最好是有制瓶企業(yè)向其他企業(yè)反饋，"瓶子可能有問題，速速自查。"畢竟兵熊熊一個，將熊熊一窩，藥企工藝不行，是一家藥企的事，玻璃瓶或者塞不行，那則是多家下游藥企的事。
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