上市首年的AKT抑制劑Capivasertib（Truqap），2024年前三季度實(shí)現(xiàn)營(yíng)收2.7億美元，全年銷量有望超4億美元。
表1 阿斯利康2024年前三季度腫瘤藥物銷量
資料來源：阿斯利康
2023年11月，阿斯利康A(chǔ)KT抑制劑Capivasertib獲FDA批準(zhǔn)上市，與Fulvestrant（氟維司群）聯(lián)合使用，用于治療激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性、伴有一種或多種生物標(biāo)志物改變（PIK3CA、AKT1或PTEN）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。這是全球首 款乳腺癌AKT抑制劑。
AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）信號(hào)通路中主要的下游效應(yīng)分子之一。目前，多款A(yù)KT抑制劑正處于臨床研發(fā)階段，橫跨乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等多個(gè)癌種，市場(chǎng)潛力非?？捎^。
Capivasertib的治療版圖：多種亞型乳腺癌、前列腺癌
Capivasertib聯(lián)合療法能夠顯著降低HR+乳腺癌患者的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)。
Capivasertib的獲批上市是基于CAPItello-291臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)：在總體試驗(yàn)人群中，Capivasertib聯(lián)合療法可以降低HR+乳腺癌進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)約40%（基于風(fēng)險(xiǎn)比0.6）；在AKT信號(hào)通路亞組中，Capivasertib聯(lián)合療法可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%（基于風(fēng)險(xiǎn)比0.5，中位無進(jìn)展生存期為7.3個(gè)月vs3.1個(gè)月）。
表2 CAPItello-291試驗(yàn)主要結(jié)果
資料來源：阿斯利康
目前，Capivasertib正在開展多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估其與既定治療方案聯(lián)合應(yīng)用在多種亞型乳腺癌和其他癌種中的治療效果。
圖1 Capivasertib相關(guān)的臨床試驗(yàn)信息
資料來源：阿斯利康
Capivasertib聯(lián)合氟維司群用于一線治療早期復(fù)發(fā)/局部晚期內(nèi)分泌耐藥（不可手術(shù)）或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌，相關(guān)數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于2025年后讀出。
此前，阿斯利康還評(píng)估過Capivasertib聯(lián)合紫杉醇用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌，但臨床試驗(yàn)未到達(dá)主要終點(diǎn)。
乳腺癌外，Capivasertib還在開展兩項(xiàng)關(guān)于前列腺癌的3期臨床，分別為：
Capivasertib聯(lián)合阿比特龍用于治療PTEN基因突變的轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌；
Capivasertib聯(lián)合多西他賽治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。
研發(fā)賽道“冷清”，來凱醫(yī)藥遙遙領(lǐng)先
AKT抑制劑的研發(fā)格局并不擁擠?；谌萄芯繄?bào)告資料顯示，目前全球僅有9款A(yù)KT抑制劑進(jìn)入臨床階段。
原因何在？
原因在于較早布局AKT抑制劑的公司和產(chǎn)品，例如，默沙東的MK-2206、禮來的LY2780301等均以失敗告終，羅氏的Ipatasertib雖在3期IPATential150研究中觀察到了中位無進(jìn)展生存期的改善，但影像學(xué)無進(jìn)展生存期獲益一般，且未證明總生存期改善。
MNC的接連受挫，導(dǎo)致AKT的研發(fā)遇冷。然而，近年來，本土藥企開始將目光投向這個(gè)橫跨多個(gè)大癌種的潛力靶點(diǎn)，多家本土藥企，包括恒瑞醫(yī)藥、正大天晴等均有布局AKT抑制劑，其中，來凱醫(yī)藥具備明顯的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。
表3 AKT抑制劑在研產(chǎn)品情況
資料來源：西南證券，公司官網(wǎng)，作者整理
來凱醫(yī)藥聚焦腫瘤和代謝減重兩大領(lǐng)域，Afuresertib（LAE002）是來凱醫(yī)藥在腫瘤領(lǐng)域最重要的管線資產(chǎn)。目前，針對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌的3期臨床試驗(yàn)已在美國(guó)和中國(guó)同時(shí)開展；針對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌和鉑耐藥性卵巢癌也在準(zhǔn)備開展3期臨床試驗(yàn)。來凱醫(yī)藥的Afuresertib以及阿斯利康的Capivasertib是全球僅有的兩款處于晚期臨床研發(fā)階段的針對(duì)乳腺癌以及前列腺癌的AKT抑制劑。
今年9月，來凱醫(yī)藥在ESMO會(huì)議上公布了Afuresertib聯(lián)合氟維司群用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌1b期研究數(shù)據(jù)：在PIK3CA/AKT1/PTEN生物標(biāo)志物改變的亞組中，客觀緩解率33.3%，臨床獲益率66.7%，中位無進(jìn)展生存期7.3個(gè)月。
AKT抑制劑“追捕”PI3K抑制劑
PI3K信號(hào)通路的異常激活與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，因此，位于該信號(hào)通路上下游的靶點(diǎn)也廣受青睞。PI3K上游鏈接受體酪氨酸激酶（包括EGFR、IG F-1、FGFR等），當(dāng)PI3K被生長(zhǎng)因子等信號(hào)激活，可磷酸化PIP2，將其轉(zhuǎn)化為PIP3，進(jìn)而促進(jìn)丙酮酸脫氫酶激酶1和AKT的結(jié)合，從而激活A(yù)KT，AKT通過下游信號(hào)進(jìn)一步促進(jìn)蛋白合成和細(xì)胞增殖。
目前，全球僅有6款PI3K抑制劑獲批上市，其中，諾華的Alpelisib以及今年10月剛剛獲批上市的羅氏Inavolisib均用于治療乳腺癌。其余4款PI3K抑制劑均用于治療血液瘤，且其中多款藥物曾由于安全性問題導(dǎo)致適應(yīng)癥被撤回。
圖2 諾華Alpelisib銷量走勢(shì)（單位：億美元）
資料來源：諾華年報(bào)，2024年Q3業(yè)績(jī)報(bào)告
AKT靶點(diǎn)的成藥性已被驗(yàn)證，未來，勢(shì)必將蠶食部分的PI3K抑制劑市場(chǎng)份額，乳腺癌或?qū)⒊蔀榈谝粦?zhàn)場(chǎng)，是PI3K和AKT抑制劑的必爭(zhēng)之地。
從產(chǎn)品銷量情況來看，諾華的Alpelisib自2019年上市以來，銷量逐步攀升，上市后首年銷量達(dá)3.2億美元，上市至今最高年銷量5.1億美元，今年前三季度銷量增速略有放緩（同比下滑約1%）。AKT抑制劑Capivasertib上市首年銷售預(yù)計(jì)可達(dá)4億美元，有望超過Alpelisib的上市后表現(xiàn)。
腫瘤領(lǐng)域創(chuàng)新藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈。但成藥性得到驗(yàn)證、研發(fā)格局不擁擠、面向大癌種的潛力靶點(diǎn)尚屬浩瀚的藍(lán)海市場(chǎng)，目前看來，AKT絕 對(duì)是破局抗腫瘤新藥內(nèi)卷的潛力靶點(diǎn)。
參考資料
1、阿斯利康官網(wǎng)（2024年Q3業(yè)績(jī)報(bào)告，WCLC/ESMO會(huì)議資料）
2、《AKT靶點(diǎn)研發(fā)概況》，西南證券，2023年
3、《全球首 款！阿斯利康Capivasertib申報(bào)上市，淺談AKT抑制劑研發(fā)進(jìn)展》，藥渡公眾號(hào)，2023年
4、來凱醫(yī)藥官網(wǎng)
5、諾華年度報(bào)告，2024年季度業(yè)績(jī)報(bào)告
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