恒瑞醫(yī)藥在降脂領(lǐng)域再下一城。
繼PCSK9抑制劑瑞卡西單抗后，恒瑞另一款降脂新藥也取得突破性進展：SHR-1918的首個III期研究啟動，評估對純合家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的降低作用，成為目前國內(nèi)首個且唯一一個進入III期臨床的ANGPTL3單抗。
從PCSK9到ANGPTL3，恒瑞的降脂管線覆蓋了極具潛力的新興靶點，拿下降脂領(lǐng)域新高地的野心展露無疑。
恒瑞醫(yī)藥的野心
恒瑞醫(yī)藥之所以野心滿滿，源于我國降脂領(lǐng)域存在較大未被滿足需求。
一方面，降脂領(lǐng)域患者基數(shù)大且持續(xù)增長，血脂異常多發(fā)于60歲以上的老年人群，并呈現(xiàn)患病年輕化趨勢，根據(jù)國家心血管病中心統(tǒng)計顯示，我國血脂異?；疾÷矢哌_40.4%，人數(shù)超過4億；
另一方面，我國目前降脂治療率低，傳統(tǒng)的他汀類藥物存在一定的局限性，雖然新型降脂藥PCSK9抑制劑在降脂效果和安全性上表現(xiàn)出色，但其注射劑型不如口服的他汀類藥物使用方便，且用藥成本較高，這在一定程度上限制了其臨床使用。
在巨大的市場需求驅(qū)動之下，我國降脂藥市場規(guī)模從2017年的274.4億元上升至2022年的470億元，年復(fù)合增長率11.36%，2023年市場規(guī)模已經(jīng)超過500億元。這無疑是必須拿下的高地。
需求的不斷增長，也讓一些降脂創(chuàng)新靶點掀起了研發(fā)熱潮，包括Lp(a)、ANGPTL3、APOC3、CETP等。
其中，ANGPTL3是血管生成素樣蛋白家族的成員之一，是肝臟分泌的血清脂質(zhì)和脂蛋白代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過抑制內(nèi)皮脂肪酶（EL）來調(diào)節(jié)高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）的分解代謝。
恒瑞醫(yī)藥的心血管與代謝管線
圖片來源：公司官網(wǎng)
SHR-1918是恒瑞醫(yī)藥自研的ANGPTL3單抗，通過抑制ANGPTL3的活性，從而降低血清中的甘油三酯（TG）和LDL-C水平。
根據(jù)恒瑞在2024 ESC年會上公布的I期研究數(shù)據(jù)顯示，SHR-1918能夠有效且持久降低LDL-C水平和TG水平：與安慰劑組相比，300mg及以上劑量水平的LDL-C降低超過30%，持續(xù)64天以上，最高達9.1%；TG降低超過50%，持續(xù)85天以上，最高達82.8%。
今年9月，SHR-1918用于治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）被CDE納入擬突破性治療品種公示名單，表明治療罕見病的潛力得到了認(rèn)可。
HoFH是一種罕見且嚴(yán)重的遺傳性疾病，患者由于低密度脂蛋白膽固醇受體（LDLR）的缺陷或缺失，導(dǎo)致LDL-C在血液中積累，從而增加心臟病和卒中的風(fēng)險。
目前同靶點藥物中，全球只有再生元/Ultragenyx的Evinacumab（Evkeeza，依維蘇單抗）于2021年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療HoFH。由于患者數(shù)量少且價格高昂，2023年Evkeeza全球銷售額約8100萬美元，但今年第三季度在美國市場實現(xiàn)3200萬美元，同比增長68%。
除了HoFH適應(yīng)癥，恒瑞還針對SHR-1918開展治療高脂血癥患者的II期臨床研究。
根據(jù)肝膽學(xué)頂刊《CUT》最新發(fā)布數(shù)據(jù)，我國高血脂癥患者數(shù)已超4億，其中35-60歲人群為重災(zāi)區(qū)，占比高達86.2%，每年有近400萬人死于高血脂并發(fā)癥，包括但不限于糖尿病、冠心病、腦卒中等。
值得一提的是，恒瑞不止布局了一款降脂藥。
心血管領(lǐng)域再發(fā)力
除了SHR-1918，恒瑞醫(yī)藥在心血管疾病領(lǐng)域還有5款創(chuàng)新藥在研，其中有2款針對高脂血癥，包括已處于上市審評階段的SHR-1209（瑞卡西單抗）和HRS-7249。
其中，瑞卡西單抗是全球首個超長效PCSK9單抗，其顯著的特點在于能夠延長給藥間隔（最長可達12周），突破了現(xiàn)有PCSK9單抗給藥間隔較短的瓶頸；
非臨床藥效研究顯示，HRS-7249在體內(nèi)可以發(fā)揮高效、持久的降低甘油三脂的作用，具備脫靶風(fēng)險低，安全性良好的特點，治療高脂血癥已處于I期臨床，目前國內(nèi)外暫無同類產(chǎn)品獲批上市。
恒瑞醫(yī)藥心血管疾病管線
圖片來源：2024年半年報
不過，PCSK9賽道競爭較為激烈，恒瑞醫(yī)藥面臨的挑戰(zhàn)不小。
據(jù)開源證券研報披露，截至今年9月，國內(nèi)已有6款PCSK9抑制劑獲批上市（其中一款為siRNA藥物），處于臨床階段的管線還有22條，其中有8條處于臨床II期和III期。
從銷售層面看，2020-2023年，受益于納入醫(yī)保目錄、年治療費用得到大幅優(yōu)化，安進/安斯泰來的依洛尤單抗銷售額從1.3億元增長至13.23億元，CAGR達116.5%，同期再生元/賽諾菲的阿利西尤單抗從0.17億元增至6.29億元，CAGR高達235%。
諾華靶向PCSK9的小干擾核酸（siRNA）療法Leqvio（Inclisiran，英克司蘭鈉），全球放量速度更為迅猛，得益于“一年僅需注射兩次”的長效給藥優(yōu)勢，全球銷售額從2021年的0.12億美元飆升至2023年的3.55億美元，CAGR超過400%，今年前三季度更是達到5.31億美元，同比增長130%。
在中國市場方面，根據(jù)諾華Q1季報電話會議，國內(nèi)每天新增患者超過250名，按此規(guī)模估算，Leqvio在中國的銷售額接近30億元。
就看布局了PCSK9抑制劑的國產(chǎn)玩家，包括信達生物、君實生物、信立泰等，能否撼動諾華在降脂藥領(lǐng)域的地位了。
靶向PCSK9的長效siRNA制劑展現(xiàn)出巨大商業(yè)價值，吸引了不少國內(nèi)藥企爭相布局，包括石藥集團SYH2053、君實生物RP910、瑞博生物/齊魯制藥RBD7022、悅康藥業(yè)YKYY015等，但大多仍處于臨床I期階段。
相較之下，恒瑞醫(yī)藥SHR-1918所在的ANGPTL3靶向藥物賽道，還是一片亟待開發(fā)的藍海市場，國內(nèi)藥企鮮有布局。
單抗技術(shù)路線方面，全球僅再生元/Ultragenyx的依維蘇單抗獲批；全球尚無同靶點siRNA類藥物獲批上市。
目前，已處于臨床階段的海外管線，包括Arrowhead的siRNA藥物Zodasiran（ARO-ANG3）、禮來的Solbinsiran（LY-3561774）和LY-3475766（靶向ANGPTL3/8復(fù)合物）、諾華的LNA043（治療膝骨關(guān)節(jié)炎）、輝瑞和Ionis聯(lián)合開發(fā)的反義寡核苷酸（ASO）Vupanorsen等，其中不乏MNC巨頭。
另外，舶望制藥正在開展siRNA藥物BW-01針對重度高甘油三酯血癥的II期試驗，君實生物研發(fā)的siRNA藥物JS401正在開展治療高脂血癥的I期臨床。
結(jié)語
近期，恒瑞醫(yī)藥宣布赴港上市的消息引起了業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注，其劍指海外市場的野心同樣展露無疑。
從2023年斬獲5筆對外授權(quán)合作，到今年以NewCo模式達成60億美元出海，國際化已經(jīng)占據(jù)了恒瑞醫(yī)藥的重要地位。
正如恒瑞醫(yī)藥副總經(jīng)理張連山此前在接受媒體采訪時表示，“海外戰(zhàn)略上我們有所調(diào)整，任何一個產(chǎn)品，在任何臨床階段，都會尋求跟海外合作開發(fā)。”
參考資料
1.各家公司的財報、公告、官微
2.《醫(yī)藥生物行業(yè)降脂藥專題：龐大患者群體，關(guān)注前沿靶點-241208》，華福證券
3.開源證券研報
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