從 MASH 失敗到 PBC 逆襲：Seladelpar 的坎坷研發(fā)路

在生物醫(yī)藥研發(fā)的漫長進(jìn)程中，諸多藥物皆歷經(jīng)從滿懷期望到遭遇挫折，再到重燃希望的曲折發(fā)展軌跡，Seladelpar 便是其中具有代表性的典型案例。該藥物最初由 CymaBay 公司開展研發(fā)工作，2006 年，強(qiáng)生公司與 CymaBay Therapeutics 達(dá)成全面開發(fā)與商業(yè)化合作協(xié)議，獲得包括 Seladelpar 在內(nèi)的 3 款藥物授權(quán)許可，自此開啟了 Seladelpar 的研發(fā)征程。

起初，Seladelpar 被預(yù)期用于治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）。然而，一項(xiàng) 2 期研究結(jié)果卻對研發(fā)團(tuán)隊(duì)造成了沉重打擊。研究數(shù)據(jù)表明，Seladelpar 在 MASH 治療中的獲益情況不及安慰劑，且存在潛在安全性問題?；诖?，CymaBay 公司不得不終止該藥物在 MASH 領(lǐng)域的研發(fā)工作，Seladelpar 的研發(fā)前景一度陷入困境。

隨著研究的深入推進(jìn)，轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)于對其作用機(jī)制的深度挖掘?？蒲腥藛T發(fā)現(xiàn)，Seladelpar 作為一種口服強(qiáng)效選擇性過氧化物酶體增殖物活化受體 δ（PPARδ）激動劑，在原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。PPARδ 作為核受體，在調(diào)控膽汁酸代謝、炎癥及纖維化進(jìn)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Seladelpar 能夠通過激活 PPARδ，有效改善膽汁淤積狀況，減輕肝臟炎癥和纖維化程度，進(jìn)而改善 PBC 患者的癥狀與預(yù)后。

吉利德科學(xué)敏銳捕捉到這一潛力，于 2024 年 2 月以 43 億美元收購 CymaBay Therapeutics，將核心管線藥物 Seladelpar 納入旗下。同年 8 月 9 日，在 Seladelpar 美國 FDA PDUFA 日期（8 月 14 日）前一周，吉利德科學(xué)再次迅速行動，以 3.2 億美元從強(qiáng)生公司購得 Seladelpar 的全球特許權(quán)使用費(fèi)。這一系列舉措彰顯出吉利德科學(xué)在原發(fā)性膽汁性膽管炎治療領(lǐng)域的戰(zhàn)略布局，也凸顯其對 Seladelpar 的高度期望。

吉利德科學(xué)的判斷得到了后續(xù)研究的驗(yàn)證。Seladelpar 在 PBC 治療研究中展現(xiàn)出卓越療效。歐盟批準(zhǔn) Seladelpar 上市，其依據(jù)源于關(guān)鍵性 RESPONSE 研究結(jié)果。該研究為一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的 3 期臨床試驗(yàn)，在全球范圍內(nèi)招募了 193 名參與者，旨在評估 Seladelpar 對 UDCA 一線治療反應(yīng)不充分或不耐受的成年 PBC 患者的療效與安全性。試驗(yàn)過程中，受試者每日口服 10 毫克 Seladelpar 或安慰劑，針對堿性磷酸酶（ALP）及與肝功能、患者生活質(zhì)量相關(guān)治療終點(diǎn)展開評估。

研究結(jié)果顯示，持續(xù)觀察 12 個月后，接受 Seladelpar 治療的受試者中，高達(dá) 62% 成功達(dá)到綜合生化應(yīng)答這一關(guān)鍵主要終點(diǎn)，而安慰劑組僅為 20%。在 ALP 值正常化方面，Seladelpar 治療組有 25% 的受試者于第 12 個月實(shí)現(xiàn)，安慰劑組則無此變化。以第 6 個月與基線相比的瘙癢評分變化作為關(guān)鍵性次要終點(diǎn)考量，接受 Seladelpar 治療的患者顯示出與安慰劑相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的瘙癢減輕。這些數(shù)據(jù)充分證明了 Seladelpar 相較于安慰劑的顯著優(yōu)勢，也為 PBC 患者帶來了新的治療希望。

PBC 患者的 “救星” 來了？

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），這一慢性膽汁淤積性肝病，如同隱匿在患者身體里的 “定時 炸彈”，給患者帶來了極大的痛苦。據(jù)統(tǒng)計(jì)，歐洲約有 16.3 萬人罹患 PBC ，且發(fā)病率呈上升態(tài)勢，然而，與之形成鮮明對比的是，治療藥物的選擇卻極為有限。

目前，PBC 仍無法根治，患者需終身與之抗?fàn)?，治療目?biāo)主要是延緩疾病進(jìn)展、減輕膽汁淤積相關(guān)癥狀，如膽汁性瘙癢。熊去氧膽酸（UDCA）作為 PBC 一線治療用藥，自 1998 年獲美國 FDA 批準(zhǔn)上市以來，在一定程度上能夠減緩肝損傷、阻止病情惡化。但令人遺憾的是，約 40% 患者對其無應(yīng)答，這意味著這些患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險依然高懸，即便接受現(xiàn)有治療方案，肝功能檢查結(jié)果依舊異常，且瘙癢癥狀難以改善。

奧貝膽酸（OCA）在 2016 年獲美國 FDA 批準(zhǔn)，成為 PBC 二線治療藥物，可與 UDCA 聯(lián)用治療對 UDCA 應(yīng)答不佳患者，或單藥用于 UDCA 不耐受患者。但隨著研究的深入，它的局限性逐漸暴露出來。其中，瘙癢問題最為突出，多項(xiàng)研究顯示其發(fā)生率接近 60%，且具有明顯劑量依賴性。從治療效果反饋來看，約 50% 患者接受 OCA 治療后，未能達(dá)到預(yù)期療效。

在這樣的背景下，Seladelpar 的出現(xiàn)，無疑給 PBC 患者帶來了新的曙光。它有著獨(dú)特的差異化優(yōu)勢，從機(jī)制上實(shí)現(xiàn)了膽汁淤積、炎癥、瘙癢 “一藥三管”。作為一種口服的強(qiáng)效選擇性過氧化物酶體增殖物活化受體 δ（PPARδ）激動劑，Seladelpar 通過激活 PPARδ，有效調(diào)控膽汁酸代謝，改善膽汁淤積，從根源上解決膽汁流動受阻的問題；同時，它能夠減輕肝臟炎癥，緩解肝臟內(nèi)膽管的炎癥和破壞，降低肝臟損傷的風(fēng)險；還能顯著減輕患者的瘙癢癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

在 RESPONSE 研究中，Seladelpar 治療組在綜合生化應(yīng)答、ALP 值正?；约梆W減輕等方面都取得了顯著優(yōu)于安慰劑組的成績，這不僅證明了它的療效，也為 PBC 患者提供了一種更有效的治療選擇，有望成為 PBC 患者的 “救星”，改寫他們的治療史。

百億市場爭奪戰(zhàn)

隨著全球?qū)】档闹匾曇约搬t(yī)療技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)藥市場規(guī)模不斷擴(kuò)大，原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）治療市場也呈現(xiàn)出迅猛的增長態(tài)勢。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017 年全球 PBC 治療市場規(guī)模為 5.26 億美元 ，預(yù)計(jì)未來 10 年將以 36.3% 的復(fù)合增長率攀升，到 2026 年有望達(dá)到 85.93 億美元 ，如此巨大的市場潛力，吸引了眾多藥企的目光，一場激烈的市場爭奪戰(zhàn)已然拉開帷幕。

在這場爭奪戰(zhàn)中，Seladelpar 雖然憑借其獨(dú)特的療效和作用機(jī)制脫穎而出，但也面臨著諸多強(qiáng)勁的競爭對手。Genfit 公司研發(fā)的 Elafibranor 屬于 PPARα/δ 激動劑，目前其治療 PBC 的新藥上市申請已獲美國 FDA 受理。GSK 公司開發(fā)的 Linerixibat 是一款口服回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白選擇性抑制劑，旨在治療 PBC 相關(guān)膽汁淤積性瘙癢，2 期研究成果表明，它有效減輕了膽汁淤積性瘙癢，且未引發(fā)嚴(yán)重不良事件。這些競爭對手的產(chǎn)品在不同方面都有著各自的優(yōu)勢，給 Seladelpar 的市場推廣帶來了不小的壓力。

吉利德在肝病領(lǐng)域有著深厚的布局和長遠(yuǎn)的戰(zhàn)略規(guī)劃。從丙肝到 MASH 再到 PBC，吉利德不斷拓展自己在肝病治療領(lǐng)域的版圖。在丙肝治療方面，其研發(fā)的 Epclusa（Sofosbuvir+Velpatasvir）近乎改寫丙肝治療歷史，對多種丙肝基因型治愈率頗高，療程相對較短，副作用較小，讓丙肝從一種難以治愈的疾病變成了可以被有效控制的疾病 。在乙肝治療領(lǐng)域，Vemlidy（富馬酸丙酚替諾福韋）表現(xiàn)優(yōu)異，低劑量便能實(shí)現(xiàn)高效病毒抑制，且對腎臟和骨骼安全性更佳，為乙肝患者帶來了更好的治療選擇。

在 MASH 領(lǐng)域，吉利德通過一系列收購與合作，構(gòu)建起完整的 MASH 產(chǎn)品線，涵蓋 TGFβ 抗體、ASK - 1 抑制劑、ACC 抑制劑和 FXR 激動劑等。即便部分 MASH 藥物臨床試驗(yàn)受挫，吉利德也未輕言放棄。如旗下 ACC 抑制劑 Firsocostat，臨床試驗(yàn)中顯著降低肝脂肪含量，部分患者肝脂肪含量降幅超 30% 。此外，吉利德還攜手人工智能公司 Insitro，借助機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)加速 MASH 藥物研發(fā)進(jìn)程，展現(xiàn)出其在肝病領(lǐng)域持續(xù)創(chuàng)新和進(jìn)取的決心。

收購 CymaBay 獲得 Seladelpar，更是吉利德在肝病領(lǐng)域的一次重要戰(zhàn)略布局。Seladelpar 的上市，填補(bǔ)了 PBC 治療的空白，為吉利德在肝病領(lǐng)域的競爭增添了有力的砝碼，進(jìn)一步鞏固了其在罕見病治療領(lǐng)域的地位。2024 年吉利德財(cái)報顯示，其總營收入達(dá) 287.54 億美元 ，其中肝病業(yè)務(wù)收入 30.21 億美元，同比增長 9% ，肝病業(yè)務(wù)收入占總營收 10.5% ，丙肝藥物索磷布韋 + 維帕他韋以及乙肝藥物丙酚替諾福韋這兩款藥物 2024 年全年收入超 25 億美元，Seladelpar 自 2024 年上市以來也為吉利德貢獻(xiàn) 3000 萬美元營收 ，這足以證明吉利德在肝病領(lǐng)域的市場影響力和盈利能力。

然而，吉利德在肝病領(lǐng)域的發(fā)展也并非一帆風(fēng)順，存在著一些隱憂。在激烈的市場競爭中，如何保持 Seladelpar 的競爭優(yōu)勢，應(yīng)對其他競爭對手的挑戰(zhàn)，是吉利德需要面對的問題。藥物研發(fā)本身就充滿了不確定性，雖然吉利德在肝病領(lǐng)域已經(jīng)取得了不少成果，但未來的研發(fā)道路上仍可能面臨各種困難和挫折，如研發(fā)周期延長、研發(fā)成本增加、臨床試驗(yàn)失敗等風(fēng)險。市場準(zhǔn)入和醫(yī)保覆蓋也是影響藥物推廣和銷售的重要因素，如果不能順利解決這些問題，將限制吉利德產(chǎn)品的市場拓展。

結(jié)語

Seladelpar 獲批是肝病治療領(lǐng)域重要里程碑，給原發(fā)性膽汁性膽管炎患者帶來希望，助力吉利德在肝病市場競爭，是科研與人類對抗疾病的重大突破。但 PBC 治療領(lǐng)域仍面臨提高療效、降低副作用、擴(kuò)大藥物可及性等挑戰(zhàn)和未滿足需求。未來隨著科技進(jìn)步和疾病機(jī)制研究深入，有望出現(xiàn)更多創(chuàng)新療法和藥物，提升患者治療體驗(yàn)與生活質(zhì)量。

參考來源：吉利德官網(wǎng)