近日，康寧杰瑞公布的2024年度業(yè)績(jī)預(yù)告，成立九年來(lái)首次實(shí)現(xiàn)全年盈利，預(yù)計(jì)凈利潤(rùn)不低于1.5億元。

　　公告次日，其港股股價(jià)單日漲幅達(dá)15.46%；月度累計(jì)漲幅更從3.05港元低點(diǎn)攀升至最高6.25港元，區(qū)間漲幅超過(guò)100%。

　　從虧損2.1億元到盈利1.5億元，不僅是康寧杰瑞的里程碑式轉(zhuǎn)折，其背后更折射出中國(guó)創(chuàng)新藥企在資本市場(chǎng)寒冬中探尋的破局之道。

　　100億元BD收益

      作為一家已經(jīng)成立九年的Biotech，康寧杰瑞早在2022年就已開(kāi)啟了商業(yè)化進(jìn)程。其推出的首 款商業(yè)化產(chǎn)品恩沃利單抗，是全球首個(gè)皮下注射PD-L1抑制劑，在未上市之際便備受行業(yè)關(guān)注。

　　2020 年，康寧杰瑞與先聲藥業(yè)、思路迪醫(yī)藥攜手，訂立合作協(xié)議，針對(duì)恩沃利單抗腫瘤適應(yīng)癥在中國(guó)大陸的商業(yè)化展開(kāi)戰(zhàn)略合作。根據(jù)協(xié)議條款，康寧杰瑞是恩沃利單抗的獨(dú)家生產(chǎn)商，負(fù)責(zé)生產(chǎn)供應(yīng)；思路迪醫(yī)藥負(fù)責(zé)臨床開(kāi)發(fā)、注冊(cè)和市場(chǎng)銷售；先聲藥業(yè)負(fù)責(zé)在中國(guó)大陸注冊(cè)上市后的獨(dú)家商業(yè)推廣。

　　恩沃利單抗憑借顯著的差異化優(yōu)勢(shì)迅速建立市場(chǎng)認(rèn)知：15分鐘便捷皮下注射突破傳統(tǒng)靜脈輸注3小時(shí)的治療瓶頸，5.2%的3級(jí)以上免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著優(yōu)于同類產(chǎn)品。這些特性使其在PD-1/L1賽道的激烈競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)一席之地，2022 年實(shí)現(xiàn)5.67億元銷售額，為康寧杰瑞貢獻(xiàn)1.48億元收入。2023年產(chǎn)品持續(xù)放量，藥品銷售及特許權(quán)使用費(fèi)收入同比增長(zhǎng)32.4%至1.96億元，市場(chǎng)滲透率逐步提升?？祵幗苋鸬膬衾麧?rùn)虧損也逐年收窄，2021年-2023年，分別虧損4.12億元、3.26億元、2.1億元。

皮下注射的恩沃利單抗

　　然而進(jìn)入2024年，受醫(yī)保談判降價(jià)及競(jìng)品上市沖擊，恩沃利單抗上半年特許權(quán)收入同比下降22.54%至9064.3萬(wàn)元。這種基于銷售權(quán)分成的商業(yè)模式，雖能在一定程度上降低商業(yè)化成本投入，但對(duì)公司利潤(rùn)的直接貢獻(xiàn)相對(duì)有限。

　　康寧杰瑞能夠在2024年首次年度盈利， 關(guān)鍵得益于三項(xiàng)授權(quán)合作所帶來(lái)的預(yù)付款及里程碑收入：2024年1月，康寧杰瑞與思路迪醫(yī)藥共同宣布，與Glenmark公司就恩沃利單抗達(dá)成協(xié)議，授予Glenmark在印度、亞太地區(qū)（除新加坡、泰國(guó)、馬來(lái)西亞）、中東和非洲、俄羅斯、獨(dú)聯(lián)體和拉丁美洲的腫瘤適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家許可權(quán)益，潛在預(yù)付款及里程碑金額高達(dá)7.008億美元。

　　2024年6月，康寧杰瑞與ArriVent BioPharma達(dá)成協(xié)議，合作使用其ADC開(kāi)發(fā)平臺(tái)，共同開(kāi)發(fā)新型ADC，前者將獲得預(yù)付款以及潛在的里程碑付款高達(dá)6.155億美元。2024年9月，康寧杰瑞將自主研發(fā)的HER2雙抗ADC藥物JSKN003的中國(guó)內(nèi)地權(quán)益授權(quán)給石藥子公司津曼特生物科技，交易總額高達(dá)30.8億元，其中包括4億元預(yù)付款。

　　三筆授權(quán)合作帶來(lái)的BD收益合計(jì)超100億元，迅速充實(shí)了康寧杰瑞的資金儲(chǔ)備。尤其是石藥集團(tuán)的4億元預(yù)付款，直接促使康寧杰瑞在2024年度實(shí)現(xiàn)扭虧為盈。這些交易的成功實(shí)施，充分證明了中國(guó)創(chuàng)新藥企“研發(fā)-授權(quán)-商業(yè)化”發(fā)展路徑的可行性?？祵幗苋鹜ㄟ^(guò)提前兌現(xiàn)早期研發(fā)成果的價(jià)值，不僅成功跨越了創(chuàng)新藥企業(yè)普遍面臨的“死亡谷”，更構(gòu)建起可持續(xù)發(fā)展的生態(tài)體系，為未來(lái)發(fā)展注入源源不斷的活力。

　　“輸血”到“造血”

　　回顧康寧杰瑞的首次盈利，三項(xiàng)授權(quán)合作雖功不可沒(méi)，但這種依賴外部 “輸血” 的模式并非長(zhǎng)久之計(jì)。生物醫(yī)藥行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)激烈，要想在市場(chǎng)中站穩(wěn)腳跟，實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，康寧杰瑞必須構(gòu)建起自身的“造血”機(jī)制。而這一轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵，就在于公司在研管線的穩(wěn)步推進(jìn)。

　　現(xiàn)階段，康寧杰瑞最核心的產(chǎn)品就是雙抗產(chǎn)品KN046及KN026。其中，KN026是康寧杰瑞開(kāi)發(fā)的HER2雙特異性抗體，可同時(shí)結(jié)合HER2的兩個(gè)非重疊表位，導(dǎo)致HER2信號(hào)阻斷。相比曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的聯(lián)合治療，KN026展現(xiàn)出更強(qiáng)的親和力，并在HER2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性。

　　KN026目前正在中國(guó)、美國(guó)開(kāi)展多項(xiàng)不同階段臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥包括HER2陽(yáng)性乳腺癌一線、新輔/輔助治療和胃癌/胃食管結(jié)合部癌的二線及以上治療。康寧杰瑞在2024年中報(bào)指出，KN026預(yù)計(jì)將于2025年提交NDA。

　　2021年8月，康寧杰瑞就KN026的中國(guó)權(quán)益與石藥集團(tuán)達(dá)成合作，涉及首付款1.5億元，里程碑金額8.5億元及雙位數(shù)的銷售傭金。石藥集團(tuán)作為國(guó)內(nèi)制藥領(lǐng)域的頭部企業(yè)，在臨床研究和商業(yè)化運(yùn)作方面積累了深厚資源。通過(guò)合作，石藥集團(tuán)將充分調(diào)動(dòng)這些優(yōu)勢(shì)，全力推進(jìn)KN026的臨床研究進(jìn)程，并為后續(xù)商業(yè)化推廣筑牢根基。

　　結(jié)合臨床進(jìn)度，KN026的胃癌適應(yīng)癥預(yù)計(jì)在2026年底獲批上市，乳腺癌適應(yīng)癥預(yù)計(jì)在2027年獲批上市。另一款雙抗KN046（PD-L1/CTLA-4）曾被康寧杰瑞寄予厚望，競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手康方生物的卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗）已在2022年6月就已獲批。

　　但針對(duì)非小細(xì)胞肺癌治療的III期臨床試驗(yàn)KN046-301延期揭盲，以及針對(duì)胰腺癌治療的III期臨床試驗(yàn)KN046-303揭盲失敗，讓康寧杰瑞一度陷入至暗時(shí)刻。不過(guò)，從臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，KN046在非小細(xì)胞肺癌、三陰乳腺癌適應(yīng)癥方面數(shù)據(jù)積極，仍然值得期待。

　　在核心雙抗受挫的情況下，康寧杰瑞迅速調(diào)整戰(zhàn)略布局，將更多資源集中到成功率更高的項(xiàng)目上，近兩年成果輩出的ADC領(lǐng)域成為其重點(diǎn)發(fā)力方向。

　　其中，以30億元授權(quán)給石藥集團(tuán)的JSKN003就是一款新型靶向HER2雙表位的ADC藥物，是首個(gè)申報(bào)臨床的國(guó)產(chǎn)雙抗ADC藥物。

康寧杰瑞產(chǎn)品管線

　　JSKN003能夠結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的HER2，通過(guò)HER2介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞釋放有效載荷，發(fā)揮抗腫瘤作用。根據(jù)JSKN003在2024年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)上的數(shù)據(jù)公告的結(jié)果，在早期研究的非頭對(duì)頭試驗(yàn)中，JSKN003在療效和安全性上都優(yōu)于“大魔王”DS-8201。目前JSKN003正在澳大利亞和中國(guó)開(kāi)展多項(xiàng)臨床研究，針對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌適應(yīng)癥已在國(guó)內(nèi)進(jìn)入III期臨床階段。

　　除此以外，康寧杰瑞研發(fā)管線中還有JSKN033、JSKN016、JSKN022、KN019等具有獨(dú)特的創(chuàng)新機(jī)制和分子結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，隨著臨床試驗(yàn)的穩(wěn)步推進(jìn)，有望為其開(kāi)辟新的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)路徑，實(shí)現(xiàn)從依賴外部“輸血” 到自身“造血”的成功轉(zhuǎn)型。

　　雙抗ADC值得期待嗎？

　　如果要問(wèn)中國(guó)創(chuàng)新藥最拿得出手的是什么，ADC藥物絕 對(duì)擁有一戰(zhàn)之力。

　　2022年，科倫博泰與默沙東達(dá)成的百億美元合作，以及 2023年百利天恒與BMS高達(dá)84億美元的交易，接連打破中國(guó)創(chuàng)新藥單個(gè)項(xiàng)目的出海記錄，讓外界清晰地認(rèn)識(shí)到中國(guó)已然成為全球ADC藥物研發(fā)的核心陣地。巨額BD交易的背后，是快速增長(zhǎng)的ADC藥物市場(chǎng)。

　　2022年，全球ADC藥物銷售額達(dá)到79億美元，僅僅兩年后的2024年，這一數(shù)字便攀升至130億美元。據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，到2030年，全球ADC市場(chǎng)規(guī)模有望飆升至647億美元，增速遠(yuǎn)超同期其他生物藥市場(chǎng)。

　　傳統(tǒng)ADC藥物由靶向抗體、連接子和細(xì)胞毒性藥物三部分構(gòu)成，憑借獨(dú)特的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，它能夠精準(zhǔn)地識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞，最大限度減少對(duì)正常細(xì)胞的損害，有效降低全身不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高治療的安全性和患者的生活質(zhì)量。

　　然而，當(dāng)面對(duì)腫瘤異質(zhì)性和靶點(diǎn)逃逸時(shí)，單靶點(diǎn)ADC的局限性逐漸顯現(xiàn)。單靶點(diǎn)ADC難以兼顧所有腫瘤細(xì)胞，同時(shí)靶點(diǎn)突變、下調(diào)或丟失，以及旁路激活等，讓單靶點(diǎn)ADC無(wú)法精準(zhǔn)識(shí)別、結(jié)合腫瘤細(xì)胞，嚴(yán)重削弱了治療效果。

　　在此背景下，雙抗ADC應(yīng)運(yùn)而生，其創(chuàng)新突破之處在于獨(dú)特的 “雙重鎖定”機(jī)制。雙抗ADC可通過(guò)雙特異性抗體同時(shí)鎖定兩個(gè)不同靶點(diǎn)，進(jìn)而阻斷兩條信號(hào)通路，全方位抑制腫瘤生長(zhǎng)，降低腫瘤細(xì)胞因旁路激活而逃逸的可能性，在復(fù)雜腫瘤治療中展現(xiàn)出更為強(qiáng)大、全面的治療能力。

　　與此同時(shí)，康方生物的AK112在與PD-1藥物的“圖騰”K藥的頭對(duì)頭較量中脫穎而出，這一成果充分驗(yàn)證了雙抗藥物的臨床價(jià)值，也使得雙抗藥物成為各大MNC競(jìng)相追逐的焦點(diǎn)。盡管目前全球尚無(wú)一款雙抗ADC獲批上市，但這一領(lǐng)域已然呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的態(tài)勢(shì)。

　　全球進(jìn)入臨床階段的雙抗ADC項(xiàng)目不過(guò) 30 余個(gè)，其中大部分來(lái)自中國(guó)藥企。其中，康寧杰瑞的JSKN-003是首個(gè)進(jìn)入III期臨床的HER2雙抗ADC；正大天晴的TQB2102同樣是一款靶向HER2的雙抗ADC藥物，目前針對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移階段未接受過(guò)化療的HER2低表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌III期臨床已經(jīng)啟動(dòng)；信達(dá)生物的IBI3001是一款B7-H3/EGFR雙抗ADC，目前正在中國(guó)、澳大利亞開(kāi)展臨床研究。據(jù)Evaluate Pharma預(yù)測(cè)，到2030年，全球雙抗ADC市場(chǎng)規(guī)模將突破200億美元。

　　當(dāng)然，鑒于KN046在胰腺癌適應(yīng)癥上遭遇挫折，我們必須清醒意識(shí)到雙抗藥物研發(fā)潛藏的高風(fēng)險(xiǎn)。盡管其早期數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出亮眼表現(xiàn)。然而，要想真正打開(kāi)百億級(jí)市場(chǎng)版圖，還亟待通過(guò)大規(guī)模臨床研究來(lái)加以驗(yàn)證。

　　結(jié)語(yǔ)

　　康寧杰瑞的首次盈利，既是授權(quán)合作戰(zhàn)略的勝利，也暴露了自主商業(yè)化能力的短板。未來(lái)，其“造血”之路注定與雙抗ADC的命運(yùn)深度綁定，我們需要密切關(guān)注JSKN003的臨床數(shù)據(jù)、KN026的上市進(jìn)展及KN046的翻身可能。在ADC的黃金賽道上，康寧杰瑞能否復(fù)刻DS-8201的傳奇，仍需時(shí)間檢驗(yàn)，但其技術(shù)積累已為下一階段競(jìng)爭(zhēng)埋下伏筆。