隨著抗腫瘤藥物市場(chǎng)進(jìn)入存量紅海競(jìng)爭(zhēng)，自免作為亟待開發(fā)的大藍(lán)海賽道，成為全球TOP級(jí)藥企們的“諸神之戰(zhàn)”。其中炎癥性腸?。↖BD）作為自免疾病的一種，因發(fā)病率高、病程長(zhǎng)、癥狀折磨等，成為孕育大藥的沃土，自然也成為藥企必爭(zhēng)之地，禮來就是一個(gè)典型代表。近日，專注于開發(fā)IBD治療藥物的生物技術(shù)公司Organovo Holdings宣布，禮來將收購(gòu)其FXR項(xiàng)目，包括核心資產(chǎn)FXR314。這不是禮來第一次在IBD領(lǐng)域進(jìn)行BD交易，也不會(huì)是最后一次。
禮來跑步進(jìn)場(chǎng)IBD
IBD是一種慢性復(fù)發(fā)性腸道炎性疾病，分為克羅恩病（CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC），臨床癥狀主要為腹痛、腹瀉、便血等，重癥患者還會(huì)發(fā)生腸外表現(xiàn)（累及骨關(guān)節(jié)、眼部、皮膚、肝膽等部位），極度影響患者生活質(zhì)量。
禮來在IBD賽道的布局不算早，但從2023年開始，禮來開始在該賽道發(fā)力。2023年3月，禮來的IL-23單抗米吉珠單抗（Mirikizumab）首次在日本獲批上市（商品名為Omvoh），適應(yīng)癥為誘導(dǎo)治療和維持治療現(xiàn)有療法治療不充分的中重度UC。II期臨床數(shù)據(jù)顯示，Mirikizumab在第12周達(dá)到研究主要終點(diǎn)臨床緩解率為24.2%，相比之下安慰劑組為13.3%，并且隨著時(shí)間的推移效果得到增強(qiáng)，第40周緩解率為49.9%，安慰劑組只有25.1%。
此外，與安慰劑相比，Mirikizumab導(dǎo)致中重度UC患者的組織學(xué)內(nèi)窺鏡緩解，并實(shí)現(xiàn)了排便緊迫緩解，成為吸引市場(chǎng)的關(guān)鍵。目前，Mirikizumab已在美國(guó)、歐洲、日本獲批UC適應(yīng)癥。今年1月15日，Mirikizumab再下一城，獲FDA批準(zhǔn)用于治療成人中重度活動(dòng)性CD。
此次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)III期VIVID-1研究，結(jié)果顯示，在對(duì)現(xiàn)有療法治療不充分的患者中，根據(jù)克羅恩病活動(dòng)指數(shù)（CDAI），在一年時(shí)達(dá)到臨床緩解：53%接受Mirikizumab治療的患者在一年時(shí)達(dá)到臨床緩解，而安慰劑組為36%（p<0.001）；在一年時(shí)達(dá)到內(nèi)鏡應(yīng)答：46%接受Mirikizumab治療的患者在一年時(shí)腸道黏膜出現(xiàn)可見愈合，而安慰劑組為23%（p<0.001）。?據(jù)禮來新聞稿介紹，Mirikizumab是15年來首個(gè)在獲批時(shí)公開兩年III期克羅恩病療效數(shù)據(jù)的生物制品療法?？梢姡琈irikizumab是禮來在IBD賽道布下的重要落子。
重磅交易不斷進(jìn)一步強(qiáng)化IBD布局
在Mirikizumab進(jìn)入市場(chǎng)后，禮來并沒有停下在IBD賽道的腳步。
2024年7月，禮來宣布與生物制藥公司Morphic Therapeutic達(dá)成協(xié)議，將以總金額32億美元收購(gòu)后者。值得一提的是，目前，Morphic管線中僅有一款臨床在研產(chǎn)品——用于治療IBD的口服小分子α4β7整合素抑制劑MORF-057。
α4β7整合素主要分布于腸道的T細(xì)胞群中，MORF-057通過切斷α4β7整合素與腸道組織受體結(jié)合，阻止T細(xì)胞遷移至腸道，進(jìn)而減少腸道組織的炎癥性破壞。
2023年4月，Morpic公布了MORF-057（100mg，每日2次）治療中重度UC的II期EMERALD-1研究（n=35）結(jié)果。結(jié)果顯示，患者接受治療12周后，Robarts組織病理學(xué)指數(shù)（RHI）評(píng)分顯著下降（-6.4分，P=0.002）；25.7%患者達(dá)到臨床緩解（通過改良版Mayo評(píng)分（mMCS）評(píng)估），45.7%患者達(dá)到臨床應(yīng)答。此外，通過收購(gòu)Morpic，禮來還獲得了下一代α4β7抑制劑、αvβ8抑制劑MORF-088、α5β1抑制劑、TL1A/IL-23靶向藥物。
MORF-057的II期研究結(jié)果使禮來在IBD領(lǐng)域得到業(yè)界極大關(guān)注。同時(shí)，禮來進(jìn)一步加碼。近日收購(gòu)的FXR314是一款法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑。FXR作為一種核激素受體，對(duì)維持膽汁酸、脂質(zhì)代謝及腸道穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。早期臨床研究表明，F(xiàn)XR314對(duì)結(jié)腸炎的改善作用與已獲批準(zhǔn)的IBD治療方法相似。在過繼性T細(xì)胞移植的臨床前模型中，F(xiàn)XR314呈劑量依賴性改善潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)指標(biāo)。目前，該藥已啟動(dòng)UC適應(yīng)癥的IIa期臨床試驗(yàn)。
人人都愛IBD
IBD因具有不可治愈、終身復(fù)發(fā)性及可致殘性等特點(diǎn)，曾被稱為“不死的癌癥”，患者需長(zhǎng)期用藥和定期復(fù)診。
在過去的很長(zhǎng)一段時(shí)間，IBD治療缺乏對(duì)中重度患者有效且安全的針對(duì)性藥物，存在著巨大的未滿足臨床需求。因此，IBD作為市場(chǎng)規(guī)?？捎^的自免疾病之一，已成為制藥巨頭們業(yè)務(wù)布局的標(biāo)配。
自免霸主艾伯維依靠IL-23單抗Skyrizi（利生奇珠單抗）和JAK1抑制劑Rinvoq（烏帕替尼）多項(xiàng)自免疫適應(yīng)癥的監(jiān)管批準(zhǔn)，其中包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，填補(bǔ)了王牌產(chǎn)品修美樂專利到期的虧空。同時(shí)在新靶點(diǎn)布局上，艾伯維在2024年6月以1.5億美元首付款和近期里程碑付款，引進(jìn)明濟(jì)生物的臨床前TL1A（腫瘤壞死因子（TNF）樣配體1A）單抗FG-M701。
TL1A作為TNF家族成員之一，通過結(jié)合其功能性受體DR3來轉(zhuǎn)導(dǎo)下游信號(hào)參與免疫調(diào)節(jié)，維持腸道穩(wěn)態(tài)。不過一旦TL1A/DR3信號(hào)過表達(dá)，就會(huì)導(dǎo)致腸道粘膜炎癥產(chǎn)生，促進(jìn)慢性炎癥、纖維化反應(yīng)的發(fā)展和持續(xù)。因此，TL1A成為IBD領(lǐng)域的熱門靶點(diǎn)。與第一代TL1A抗體相比，F(xiàn)G-M701經(jīng)過獨(dú)特的工程化改造，具有潛在的成為BIC的功能特性，旨在為炎癥性腸病治療提供更佳的療效并減少用藥頻率。
針對(duì)TL1A靶點(diǎn)，默沙東也曾以總交易額108億美元收購(gòu)Prometheus Biosciences，獲得其主要候選藥物PRA023，這是一種靶向TL1A的單抗藥物，開發(fā)適應(yīng)癥包括潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等自身免疫性疾病。強(qiáng)生在IBD領(lǐng)域更是不斷推陳出新。早在1998年，強(qiáng)生就推出了英夫利西單抗（IFX），開啟了IBD靶向治療之路。目前，該藥已廣泛應(yīng)用于克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎等自免疾病的治療。
2013年，強(qiáng)生推出了全人源化抗TNF-α單抗——戈利木單抗（Golimumab），用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療。2016年，推出了重磅炸彈烏司奴單抗用于IBD的治療，這是一款靶向IL-12和IL-23共有的p40亞基的單抗，2023年，其年銷售額突破百億美元。就連一向與IBD絕緣的羅氏，也在2023年7月宣布與Roivant Sciences達(dá)成協(xié)議，將獲得后者潰瘍性結(jié)腸炎候選藥物RVT-3101，交易價(jià)值可能超過70億美元。
RVT-3101是一款潛在的FIC藥物，通過抑制TL1A來阻遏炎癥和纖維化途徑，進(jìn)而發(fā)揮療效。目前，全球約有600萬-800萬IBD患者。
據(jù)Transparency Market Research預(yù)測(cè)，到2030年，IBD市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到490億美元。IBD顯然是一個(gè)有著極大耕耘空間并且容易誕生超級(jí)重磅炸彈藥物的賽道，越來越多藥企正在搶灘布局，競(jìng)爭(zhēng)之勢(shì)將愈演愈烈。
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