PCSK9是繼他汀類藥物之后最 具潛力的降脂靶點(diǎn)，目前已取得巨大成功。截至2025年1月，國內(nèi)已批準(zhǔn)7款PCSK9抑制劑，其中包括6款單抗和1款小干擾RNA（siRNA）療法。

       國內(nèi)已上市的PCSK9抑制劑

資料來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       隨著獲批數(shù)量的增加，PCSK9抑制劑的市場規(guī)模不斷擴(kuò)張。據(jù)公開資料，2024年依洛尤單抗、阿利西尤單抗和英克司蘭的銷售額總和達(dá)422.26億美元，其中依洛尤單抗銷售額進(jìn)入20億美元行列。諾華的英克司蘭憑借“一針管半年”的長效機(jī)制2024年銷售額同比增長114%，達(dá)7.54億美元。2025年第一季度英克司蘭銷售額達(dá)2.57億美元，同比增長+72%，預(yù)計(jì)2025年全年其銷售額有望突破10億美元。

近年P(guān)CSK9抑制劑銷售情況

資料來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       我國藥企在PCSK9抑制劑的表現(xiàn)也是相當(dāng)亮眼，已上市的7款藥物中國產(chǎn)就占據(jù)了4款。其中恒瑞醫(yī)藥的瑞卡西單抗是全球唯一一款獲批的超長效PCSK9靶向單抗，其450mg劑量可實(shí)現(xiàn)12周給藥一次，患者依從性更高。此外，信達(dá)生物的托萊西單抗于2024年12月進(jìn)入國家醫(yī)保，將在醫(yī)保市場與安進(jìn)的依洛尤單抗和賽諾菲的阿利西尤單抗展開正面競爭。據(jù)悉，托萊西單抗進(jìn)醫(yī)保后銷量還不錯(cuò)，有機(jī)構(gòu)預(yù)計(jì)其2027年收入可達(dá)約5000萬元?？傮w來看，國產(chǎn)PCSK單抗將與進(jìn)口PCSK9抑制劑展開激烈競爭。

       鑒于已上市PCSK抑制劑的優(yōu)異表現(xiàn)，越來越多的藥企瞄準(zhǔn)PCSK抑制劑市場。其中LIB Therapeutics/海森生物的Lerodalcibep（HST101，萊達(dá)西貝普）進(jìn)展較快，正在美國接受監(jiān)管審查，PDUFA日期為2025年12月12日。

       Lerodalcibep是一種基于Adnectin設(shè)計(jì)的分子量較低的融合蛋白制劑，是新型第三代PCSK9抑制劑，已被開發(fā)為一種每月一次、注射容積小、每次僅需一針皮下注射、室溫下可實(shí)現(xiàn)長期穩(wěn)定保存的更方便患者使用的藥物。

       已公布的關(guān)鍵注冊性研究結(jié)果顯示：與安慰劑相比，Lerodalcibep每月皮下注射一次，300mg（1.2mL），降低LDL-C療效明顯，且絕大多數(shù)接受Lerodalcibep治療的受試者達(dá)到了ESC/EAS推薦的LDL-C目標(biāo)水平。

       2025年2月，F(xiàn)DA受理了Lerodalcibep的BLA，用于治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或其極高危或高?；颊吆驮l(fā)性高脂血癥，包括雜合子型以及10歲或以上的純合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH/HoFH）。

       阿斯利康的Laroprovstat（AZD0780）、信立泰的SAL-003、默克/優(yōu)時(shí)比的Enlicitide（MK-0616）處于III期臨床。與已上市的PCSK9抑制劑不同，Laroprovstat和Enlicitide通過口服給藥，且這兩款藥物的藥物類型并不相同，其中Laroprovstat是一款小分子化藥，Enlicitide是一款口服合成多肽。

       療效上，因未進(jìn)行頭對頭研究無法比較。其中已公布的Laroprovstat（AZD0780）的IIb期臨床試驗(yàn)PURSUIT數(shù)據(jù)顯示：在標(biāo)準(zhǔn)他汀治療基礎(chǔ)上，每日一次30mg的AZD0780治療12周后，患者LDL-C水平較安慰劑組降低50.7%（p<0.001）。而且，無論患者基線時(shí)使用中等或高強(qiáng)度他汀，療效均保持一致。此外，84%用藥組患者達(dá)到指南推薦的LDL-C目標(biāo)值（<70mg/dL），而安慰劑組為13%。安全性方面，AZD0780總體耐受性良好，AZD0780治療組與安慰劑組的不良事件（AEs）發(fā)生率相當(dāng)（38.2% Vs 32.6%）。

      而已公布的Enlicitide（MK-0616）的IIb期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑相比，所有劑量的MK-0616在第8周時(shí)都能顯著降低患者的LDL-C，其中6mg劑量組下降41.2%，12mg組為55.7%，18mg為59.1%，30mg為60.9%。安全性方面，MK-0616在試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。

      單從LDL-C下降數(shù)據(jù)來看，Laroprovstat和Enlicitide兩款藥物中，Enlicitide的降脂效果似乎更好。不過Laroprovstat有小分子結(jié)構(gòu)的差異化優(yōu)勢——生產(chǎn)成本更低、生產(chǎn)流程更簡化。

      SAL003是唯一一款處于III期臨床試驗(yàn)的國產(chǎn)創(chuàng)新PCSK9抑制劑。該藥是信立泰自主研發(fā)的一款PCSK9靶向全人源化單抗，擬用治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。

       已公布的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：與陽性對照藥物依洛尤單抗420mg劑量組（Q4W）及安慰劑組比較，SAL003各劑量組多次給藥后表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。其中SAL003 140mg（Q4W）劑量組和420mg（Q8W）劑量組，在穩(wěn)定服用至少4周他汀降脂治療的高膽固醇血癥和混合型高脂血癥患者中，表現(xiàn)出降低血清LDL-C及改善其他血脂指標(biāo)的藥效學(xué)趨勢。SAL003已于2023年啟動(dòng)III期臨床，今年有望申請上市。

       石藥集團(tuán)的SYH-2053、天廣實(shí)的MIL-86、諾和諾德的NNC0385-0434、西威埃的CVI-LM001等處于II期臨床。與英克司蘭相同，SYH-2053也是一款siRNA，其通過優(yōu)化的全序列化學(xué)修飾策略，可實(shí)現(xiàn)更持久的基因沉默效果。臨床前研究顯示：SYH-205的藥物活性作用時(shí)間明顯長于同類型siRNA產(chǎn)品，且具有良好的安全性。

       NNC0385-0434和CVI-LM001均是口服PCSK9抑制劑，其中NNC0385-0434是一種每日一次的口服PCSK9靶向多肽。已公布的II期臨床研究結(jié)果顯示：NNC0835-0434可有效降低12周LDL-C水平，其療效與12周內(nèi)靜脈給藥依洛尤單抗相似，不良事件發(fā)生率低，患者耐受良好。但出于公司決策，諾和諾德已決定終止NNC0385-0434的研發(fā)。

       CVI-LM001是全球首個(gè)進(jìn)入II期臨床的口服小分子PCSK9抑制劑。已完成的研究結(jié)果顯示：CVI-LM001具有優(yōu)異的安全性、耐受性和良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征。而且，在高血脂受試者中開展的Ib期藥效探索研究顯示：與安慰劑組相比，高血脂受試者口服CVI-LM001導(dǎo)致血液LDL-C水平顯著降低。

       悅康藥業(yè)的YKYY-105、圣因生物的SGB-3403、瑞博生物的RBD7022處于I期臨床。這三款藥物均屬于siRNA，其中瑞博生物RBD7022在大中華區(qū)（中國大陸、中國香港及中國澳門）的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利于2023年12月授權(quán)許可給齊魯制藥。

       除了上述藥物，研究人員還開發(fā)除了PCSK9靶向基因編輯療法（如VERVE-102）和疫苗（如AT04A）。其中VERVE-102是Verve Therapeutics研發(fā)的一款CRISPR堿基編輯候選基因療法，旨在沉默PCSK9基因。

      2025年4月，Verve Therapeutics宣布VERVE-102的Ib期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果：VERVE-102耐受性良好，未觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，也未觀察到臨床上顯著的實(shí)驗(yàn)室異常。單次輸注VERVE-102導(dǎo)致血液PCSK9和血液LDL-C呈劑量依賴性降低，其中0.6mg/kg劑量隊(duì)列中觀察到血液LDL-C平均降低53%，最大降低69%。

       AT04A（AFFITOPE®）是一款PCSK9靶向疫苗，由模擬蛋白N端抗原決定簇的10個(gè)氨基酸多肽組成，通過刺激機(jī)體產(chǎn)生穩(wěn)定持久的抗PCSK9 IgG抗體來實(shí)現(xiàn)降脂。前期動(dòng)物試驗(yàn)顯示：AT04A不僅可降低LDL-C水平，還可減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。目前AT04A已完成首項(xiàng)人體試驗(yàn)，初步證明良好安全性和免疫原性，相較安慰劑組LDL-C水平顯著降低7.2%。

       我國中山大學(xué)人類病毒學(xué)研究所所長張輝團(tuán)隊(duì)也開發(fā)了一種基于鐵蛋白的納米粒子疫苗，該疫苗通過結(jié)合人類PCSK9作為抗原，有效誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾 PCSK9 活性的抗體，從而降低血清脂質(zhì)水平，對抗高膽固醇血癥，并在動(dòng)物模型中展現(xiàn)出良好的安全性和長期免疫持久性，為高膽固醇血癥和心血管疾病的預(yù)防和治療提供了一種新的策略。

總結(jié)

      作為降脂藥領(lǐng)域的后起之秀，PCSK9抑制劑已取得不錯(cuò)的戰(zhàn)績。我國藥企在該領(lǐng)域的表現(xiàn)也是相當(dāng)亮眼，已上市藥物數(shù)量占全球獲批數(shù)量的4/7。從市場格局來看，安進(jìn)的依洛尤單抗表現(xiàn)最佳，已進(jìn)入20億美元行列。諾華的英克司蘭憑借半年一次的給藥優(yōu)勢也迎來爆發(fā)式增長，而且還在探索高膽固醇血癥以外的適應(yīng)癥。目前，英克司蘭已在國內(nèi)申報(bào)新適應(yīng)癥，筆者推測大概率為未接受任何降脂治療的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）中?；虻臀Ｇ襆DL-C升高的成人患者。

       此外，全球還有多款在研PCSK9抑制劑進(jìn)入臨床后期?？v觀在研PCSK9抑制劑，口服、長效是研發(fā)大趨勢。其中在研的口服PCSK9抑制劑藥物類型多樣，涉及化藥、多肽。而長效PCSK9抑制劑的開發(fā)主要集中在siRNA療法。整體來看，未來PCSK9抑制劑領(lǐng)域誰主沉浮還充滿不確定性，有待進(jìn)一步的臨床檢驗(yàn)。

       參考資料：

       1.《石藥集團(tuán)第二款小核酸獲批臨床！有望半年給藥一次，治療高血壓》.?獵藥人俱樂部?.2024年12月24日2.《探索｜新型口服PCSK9抑制劑NNC0385-0434臨床二期研究結(jié)果正式出爐！》.Clinic門診新視野.2024年02月28日?3.《超7億元！齊魯制藥買了瑞博生物一款小核酸藥物》.動(dòng)脈新醫(yī)藥.2023年12月25日4.《明星降脂賽道PCSK9，誰會成為最后的“卷王”？》.藥渡.2025年04月13日