市場(chǎng)最近對(duì)君實(shí)生物的期望值太高了，除了對(duì)過(guò)去三年以來(lái)估值修復(fù)的期待以外，其管線的價(jià)值正在被不斷寄予厚望。也的確，君實(shí)生物已經(jīng)走了兩年的下坡路。在這波創(chuàng)新藥大浪潮來(lái)臨的時(shí)候，國(guó)內(nèi)Biotech已經(jīng)漲翻了天，科濟(jì)藥業(yè)半年十倍、榮昌生物3個(gè)月即將4倍、諾誠(chéng)健華從今年2月開(kāi)始發(fā)力也快3倍，還有其他如舒泰神、歌禮制藥等等“非主流”藥企都實(shí)現(xiàn)了令人震撼的漲幅。

       相比之下，君實(shí)生物還有很大的空間。

下一個(gè)巨額BD？

       近期處于創(chuàng)新藥研發(fā)中處于臺(tái)風(fēng)眼位置的莫過(guò)于PD-1/VEGF雙抗，先有三生制藥12.5億美元首付款，60.5億美元總交易的巨額BD，后有BioNTech當(dāng)起中間商狂賺百億美元。

       PD-1/VEGF雙抗有何魔力竟受如此追捧？

       使PD-(L)1/VEGF這個(gè)靶點(diǎn)組合備受矚目的導(dǎo)火 索事件是康方生物依沃西單抗頭對(duì)頭試驗(yàn)中戰(zhàn)勝了帕博利珠單抗（K藥）。這一事件讓整個(gè)創(chuàng)新藥研發(fā)界開(kāi)始重新評(píng)估靶點(diǎn)和產(chǎn)品的價(jià)值。

       然而，真正促使PD-(L)1/VEGF雙抗越來(lái)越受重視的主要原因，是PD-(L)1單抗已是一片紅海，沒(méi)有吃到PD-(L)1紅利的眾多藥企，正在尋求替代方案。

       截至目前，全球共獲批上市了26款PD-(L)1單抗藥物，根據(jù)已在各公司歷年財(cái)報(bào)中披露的PD-(L)1單抗藥物銷售額計(jì)算，全球PD-(L)1市場(chǎng)規(guī)模于2024年達(dá)525億美金，同比2023年增長(zhǎng)12.3%。其中，默沙東的帕博利珠單抗（K藥）以294.8億美元銷售額占據(jù)56%的全球市場(chǎng)份額，穩(wěn)居全球市場(chǎng)主導(dǎo)地位；BMS的納武利尤單抗（O藥）以102億美元位居第二，全球市占率19%。頭部四款產(chǎn)品（K藥、O藥、度伐利尤單抗及阿替利珠單抗）合計(jì)全球市占率超90%。

       在這種形勢(shì)下，除去默克、BMS，其余沒(méi)有吃到PD-(L)1紅利的MNC通過(guò)新一代產(chǎn)品搶奪市場(chǎng)的欲望十分強(qiáng)烈。而正好，康方生物依沃西單抗在頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)中戰(zhàn)勝K藥給了這些MNC一個(gè)明確的指引，PD-(L)1/VEGF雙抗就此一炮而紅。

       當(dāng)前，JS207是君實(shí)生物管線中“最靚的仔”。

       這是一款君實(shí)生物自主研發(fā)的重組人源化抗PD-1和VEGF雙特異性抗體，其設(shè)計(jì)理念極具創(chuàng)新性。從結(jié)構(gòu)來(lái)看，JS207是君實(shí)基于其與多特生物（DotBio）的技術(shù)平臺(tái)DotBody合作開(kāi)發(fā)而得，以特瑞普利單抗為骨架設(shè)計(jì)，PD-1部分采用Fab結(jié)構(gòu)，VEGF部分與人VEGF-A的結(jié)合親和力與貝伐珠單抗相當(dāng)，確保了高親和力結(jié)合PD-1與VEGF-A，實(shí)現(xiàn)雙重阻斷，切斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。

       目前JS207的研發(fā)管線覆蓋非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、肝細(xì)胞癌（HCC）、結(jié)直腸癌（CRC）等多個(gè)實(shí)體瘤適應(yīng)癥。在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC（如EGFR/TKI耐藥患者）的II期研究中，JS207聯(lián)合化療或靶向藥物顯示部分患者腫瘤控制良好。

       相比同類PD-1/VEGF雙抗（如康方生物的依沃西單抗），JS207的分子設(shè)計(jì)更傾向于平衡PD-1和VEGF的結(jié)合親和力，減少VEGF過(guò)度抑制導(dǎo)致的副作用。此外，君實(shí)生物正在探索其與ADC藥物（如Claudin18.2 ADC JS107）的聯(lián)合治療，以拓展適應(yīng)癥覆蓋范圍。

       JS207的研發(fā)進(jìn)度在國(guó)內(nèi)處于第二梯隊(duì)，但值得注意的是，第一梯隊(duì)的三生制藥、普米斯、禮新醫(yī)藥等都已License-out，JS207就成了各大MNC最有可能掃貨的頭號(hào)選手之一。

       在上述巨額BD發(fā)生后，君實(shí)生物果斷加碼JS207的研發(fā)。5月29日，君實(shí)生物發(fā)布公告稱，調(diào)整2022年定增募投項(xiàng)目“創(chuàng)新藥研發(fā)項(xiàng)目”中的多個(gè)子項(xiàng)目。其中變動(dòng)金額最多的就是“JS207境內(nèi)外研發(fā)”子項(xiàng)目，君實(shí)生物擬對(duì)其投入7.67億元募集資金，足以見(jiàn)得對(duì)該靶點(diǎn)產(chǎn)品的重視。

       在PD-1/VEGF雙抗之外，君實(shí)生物還有另一個(gè)近期熱門(mén)雙抗的儲(chǔ)備。

后備梯隊(duì)

       就在落幕不就得2025年ASCO年后上，信達(dá)生物的First-in-class在研藥物PD-1/IL-2雙特異性抗體融合蛋白IBI363治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床I期研究數(shù)據(jù)，狠狠地秀了一把肌肉。

       數(shù)據(jù)顯示，IBI363單藥用于晚期NSCLC患者的I期研究中，針對(duì)免疫耐藥的鱗狀非小細(xì)胞癌（Sq-NSCLC），1/1.5mg/kg劑量組確認(rèn)的ORR為25.9%，DCR為66.7%，mPFS為5.5個(gè)月，mOS為15.3個(gè)月，提示IBI363帶來(lái)潛在長(zhǎng)期生存獲益；3mg/kg劑量組觀察到更突出的治療效果：確認(rèn)的ORR為36.7%、DCR為90.0%、mPFS為9.3個(gè)月及OS趨勢(shì)（中位OS未達(dá)到、12個(gè)月OS率70.9%）。

       針對(duì)免疫治療失敗的野生型NSCLC患者，IBI363也有著不俗的表現(xiàn)：0.6/1/1.5mg/kg劑量組中位OS達(dá)17.5個(gè)月，3mg/kg劑量組觀察到更好的潛力，確認(rèn)的ORR為24.0%、DCR為76.0%、mPFS為5.6個(gè)月及OS趨勢(shì)（中位OS未達(dá)到、12個(gè)月OS率71.6%）。

另外，在結(jié)直腸癌、黑色素瘤等免疫耐藥及冷腫瘤的治療中，也讀出了令人鼓舞的I/II期臨床數(shù)據(jù)。

       這些炸裂的數(shù)據(jù)驗(yàn)證了IBI363具備大藥潛質(zhì)。

       好巧，君實(shí)生物也有一款PD-1/IL-2c融合蛋白AWT020。

       AWT020是Anwita公司研發(fā)管線中的一款產(chǎn)品，君實(shí)生物與Anwita的合作始于2020年9月，彼時(shí)雙方就IL-2系列產(chǎn)品及相關(guān)技術(shù)在大中華區(qū)的獨(dú)占許可達(dá)成協(xié)議。2024年11月，君實(shí)生物以超7.5億元引進(jìn)Anwita兩款癌癥雙靶點(diǎn)融合蛋白藥物在大中華區(qū)的權(quán)益，其中就包括AWT020。

       從結(jié)構(gòu)看，AWT020由抗PD-1抗體與經(jīng)過(guò)精心效價(jià)優(yōu)化的IL-2突變蛋白巧妙構(gòu)成。其中，IL-2成分經(jīng)過(guò)特殊設(shè)計(jì)，具備低全身毒性的特性，而抗PD-1抗體成分則身兼數(shù)職，不僅能夠阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，解除免疫系統(tǒng)的“剎車”，還能夠利用其特性，選擇性地將效價(jià)優(yōu)化的IL-2遞送到腫瘤微環(huán)境中的PD-1陽(yáng)性T細(xì)胞。這種獨(dú)特的設(shè)計(jì)使得AWT020能夠精準(zhǔn)地作用于腫瘤微環(huán)境，既激活免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性，又盡可能減少對(duì)全身其他組織的不良影響。

       2月5日，AWT020注射用無(wú)菌粉末擬治療晚期惡性腫瘤的IND已獲批。全球范圍內(nèi)，同賽道的臨床分子稀少，目前君實(shí)生物的AWT020排在國(guó)內(nèi)前三，緊跟IBI-363的臨床進(jìn)度。

       當(dāng)然，要說(shuō)落地的成效，還得看特瑞普利單抗。

當(dāng)家花旦

       說(shuō)起國(guó)產(chǎn)“PD-1四小龍”，那是君實(shí)生物的高光時(shí)刻。

       但歷經(jīng)多年的發(fā)展，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗2024年銷售額44.67億元，同比增長(zhǎng)17.4%，13項(xiàng)適應(yīng)癥納入醫(yī)保目錄，占據(jù)約20%市場(chǎng)份額，成為國(guó)產(chǎn)PD-1中的領(lǐng)跑者；信達(dá)生物的信迪利單抗2024年銷售額為38.14億元，大幅增長(zhǎng)34%；恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗雖然未披露具體銷售額，但市場(chǎng)預(yù)計(jì)大約在30億元左右。

       而君實(shí)生物的特瑞普利單2024年全年收入僅15.01億元。

       但是自從特瑞普利單抗出海后，似乎一切都在發(fā)生變化，光2024年一年，特瑞普利單抗就獲批4項(xiàng)新適應(yīng)癥。

       2024年4月，特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼用于中高危的不可切除或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的一線治療的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲得NMPA批準(zhǔn)，是我國(guó)首個(gè)獲批的腎癌免疫療法；2024年7月，特瑞普利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線治療的sNDA獲得NMPA受理，從數(shù)據(jù)讀出到上市申請(qǐng)獲得NMPA受理僅36天，2025年3月，上述sNDA獲得NMPA批準(zhǔn)；2024年6月，特瑞普利單抗聯(lián)合依托泊苷和鉑類用于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的一線治療的sNDA獲得NMPA批準(zhǔn)；2024年6月，特瑞普利單抗聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）用于經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)評(píng)估PD-L1陽(yáng)性（CPS≥1）的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）的一線治療的sNDA獲得NMPA批準(zhǔn)，是國(guó)內(nèi)首個(gè)在三陰性乳腺癌領(lǐng)域獲批的免疫療法；2025年1月，特瑞普利單抗用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療的適應(yīng)癥獲得NMPA同意，由附條件批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)。

       2025第一季度，特瑞普利單抗銷售額達(dá)4.47億元，同比大幅增長(zhǎng)45.72%。另外，除了國(guó)內(nèi)現(xiàn)有新適應(yīng)癥帶來(lái)的增量外，君實(shí)生物預(yù)計(jì)特瑞普利單的2025年海外市場(chǎng)有望帶來(lái)2.5億元的凈收入，包括供貨里程碑和銷售分成。

       更多的適應(yīng)癥還在路上，或許特瑞普利單抗爆發(fā)還未真正開(kāi)啟。

結(jié)語(yǔ)

       當(dāng)然，君實(shí)生物的研發(fā)管線里并不只有這些PD-1項(xiàng)目值得期待，其余如昂戈瑞西單抗（PCSK9抑制劑）也已經(jīng)踩在風(fēng)口上，國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床階段的Claudin18.2 ADC藥物JS107也想象力十足。我們并不需要質(zhì)疑君實(shí)生物的選品和立項(xiàng)，因?yàn)閺某闪⒅掌穑龑?shí)生物就天然帶有追逐熱點(diǎn)的基因。經(jīng)歷過(guò)新冠疫情時(shí)代的大起大落，君實(shí)生物已經(jīng)歷練得更加穩(wěn)重，只需給它一口氣，它便能趁勢(shì)而上。而今，時(shí)機(jī)似乎已經(jīng)成熟。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。

參考資料

1.君實(shí)生物官網(wǎng)、公告、年報(bào)等

2.開(kāi)源證券、中信建投等研報(bào)

3.《手握三個(gè)BD大熱，Biotech龍頭被低估》，瞪羚社，2025-6-9

4.《信達(dá)當(dāng)紅辣子雞，值得一個(gè)大號(hào)BD》，潮藥Bar,2025-6-5

5.《從PD-1"四小龍"到PD-(L)1/VEGF"五虎將"》，津津藥道，2025-5-26