群雄逐鹿阿爾茨海默病，誰將成為賽道黑馬？

熱門推薦：阿爾茨海默病 , 中樞神經(jīng)系統(tǒng) , 新藥研發(fā) ,

作者：微茫來源：藥渡Daily

2024-07-25

阿爾茨海默病，俗稱老年癡呆癥，是一種以進行性認知功能障礙和精神行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。該病會導致患者智力障礙、精神異常、社會與生活功能喪失，嚴重影響患者的認知能力和正常生活，是當今社會面臨的一大健康挑戰(zhàn)。

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD），俗稱老年癡呆癥，是一種以進行性認知功能障礙和精神行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。該病會導致患者智力障礙、精神異常、社會與生活功能喪失，嚴重影響患者的認知能力和正常生活，是當今社會面臨的一大健康挑戰(zhàn)。

來源：https://doi.org/10.1093/procel/pwae026

從1906年，一位名叫阿洛伊斯·阿爾茨海默的醫(yī)生報告首例經(jīng)解剖的51歲女性阿爾茨海默病患者以來，人們對該病的探索從未停止。然而，由于AD發(fā)病機制復雜，迄今為止，科學界仍未完全闡明AD的發(fā)病機理，并且在新藥研發(fā)上，經(jīng)歷了一次又一次失敗，因此這一領域被形象地稱為“研發(fā)黑洞”。好在科學家們從未放棄。如今，黑洞里照進來希望之光。在已獲批上市和臨床在研藥物中，誰將是這條賽道上的黑馬？

發(fā)病機制不清，新藥研發(fā)屢戰(zhàn)屢敗

在探索AD的過程中，科學家提出了多種假說來進行驗證，如Aβ級聯(lián)假說、Tau蛋白異常磷酸化假說、膽堿能假說、氧化應激假說、神經(jīng)炎癥假說、腸道微生物群破壞假說等。其中以Aβ級聯(lián)放大假說、Tau蛋白異常磷酸化假說、膽堿能假說為主流。

Aβ級聯(lián)放大假說是指在正常生理條件下，細胞外β淀粉樣蛋白（Aβ）的產(chǎn)生與清除處于一個動態(tài)平衡的過程，但在病理情況下，Aβ生成增多或者清除減少，導致平衡被打破。這樣Aβ在大腦中沉積和積累，導致淀粉樣斑塊（俗稱老年斑）的形成，從而引起大腦中神經(jīng)元和突觸毒性，進一步影響患者的記憶和認知能力。這些病理過程又進一步促進Aβ沉積，從而形成一種級聯(lián)式放大反應。Aβ級聯(lián)放大假說是目前最主流的AD發(fā)病機制假說。

Aβ級聯(lián)假說圖解

來源：參考1

Tau蛋白異常磷酸化假說中，Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，通過與微管結(jié)合，維持細胞骨架的穩(wěn)定性。AD患者腦內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化，并聚集形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)的主要成分，產(chǎn)生神經(jīng)毒性；而且正常Tau蛋白的減少還導致微管潰變，神經(jīng)元死亡等，從而引起AD癥狀。

膽堿能假說則認為AD患者腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)存在缺陷，從而導致膽堿能神經(jīng)元受到損傷，導致定向力障礙、記憶減退、行為改變等。

值得注意的是，目前并沒有哪一種假說得到證實。在此基礎上研發(fā)的新藥大多以失敗告終。如強生/輝瑞的Bapineuzumab、默沙東的MK-8931、羅氏的Gantenerumab和Crenezumab等均在臨床試驗階段宣告失敗。

期間AD治療市場主要由多奈哌齊、美金剛等癥狀緩解類藥物主導，這些藥物僅能緩解癥狀，并不能阻止AD進展。直到2021年，渤健的Aducanumab（Aduhelm）獲FDA加速批準，AD領域長久以來無新藥的僵局被打破。

數(shù)十年磨一劍，AD新藥迎來收獲期

2021年6月，渤健的Aduhelm獲FDA批準，成為AD領域首個獲批上市的靶向Aβ的療法。Aduhelm選擇性識別Aβ構(gòu)象表位的免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，與患者腦組織中的Aβ沉積結(jié)合，激活免疫系統(tǒng)，清除大腦中的沉積蛋白，從而影響AD發(fā)病進程。

不過自獲批以來，Aduhelm由于副作用等原因一直飽受爭議，最終于2024年2月從市場上撤出。上市三年來，Aduhelm遭受了上市受挫、業(yè)界質(zhì)疑、銷售團隊解散等一系列負面影響。

不過，Aduhelm的失敗并沒有讓渤健放棄AD藥物研發(fā)。2023年1月，渤健/衛(wèi)材的另一款產(chǎn)品Leqembi（Lecanemab）獲FDA加速批準，并于2023年7月獲FDA完全批準。

Leqembi是一種人源化IgG1靶向Aβ單克隆抗體，與Aβ可溶性原纖維高親和力結(jié)合，以中和及清除可溶性β淀粉樣蛋白聚集體。

據(jù)渤健財報，2023年，Leqembi的年銷售額僅為1000萬美元；但隨著市場的鋪設，Leqembi的銷售后續(xù)快速增長。2024Q1，Leqembi的銷售額達到了1900萬美元，是2023年Q4的近3倍；另外僅2024年6月，其銷售額就達到了1100萬美元，超越其在2023年的總銷售額。

不過隨著禮來新藥的上市，Leqembi將面臨更大的銷售壓力。2024年7月2日，禮來的 Kisunla（Donanemab）獲 FDA 批準，用于治療早期癥狀性AD。Kisunla是除Leqembi外，再次獲批上市的一款Aβ抗體。其療效數(shù)據(jù)為：治療76周iADRS（阿爾茨海默病評級量表）延緩下降22%，CDR-SB（臨床癡呆評級-框架總和）評分延緩下降29%。

在療效方面，根據(jù)被FDA批準上市的關(guān)鍵性臨床研究，Kisunla和Leqembi區(qū)別不大，但Kisunla是第一款可以基于淀粉樣斑塊水平停止治療的Aβ靶向療法，這使其將成為Leqembi的勁敵。但渤健/衛(wèi)材會就此罷休嗎？

多元化布局，后起之秀呼之欲出

由于全球人口老齡化加劇，AD患者數(shù)量持續(xù)升高，據(jù)World Alzheimer Report數(shù)據(jù)，2015年AD患者人數(shù)為4680萬，預計2030年將增長至7470萬，2050年將會達到1.3億。

巨大的市場前景吸引了國內(nèi)外一眾藥企角逐，這些參與其中的藥企研發(fā)藥物的靶點呈現(xiàn)出多元化趨勢。不僅如此，渤健/衛(wèi)材、禮來仍在你追我趕。

2024年5月，渤健/衛(wèi)材向FDA提交了Leqembi皮下注射（SC）版本的滾動生物制品許可申請。如果獲得批準，Leqembi SC自動注射器可以用于在家里或醫(yī)療機構(gòu)給藥，注射過程所需的時間比靜脈注射制劑少。Leqembi SC的推出，旨在挑戰(zhàn)禮來Kisunla可以停藥的治療優(yōu)勢。

這邊廂，禮來正在快馬加鞭布局下一代Aβ抗體Remternetug，這是一款抗β淀粉樣蛋白亞型N3pG的單抗，N3pG Aβ是一種焦谷氨酸化產(chǎn)物，已在2011年被證明與AD密切相關(guān)。初期臨床研究顯示，與Kisunla相比，Remternetug表現(xiàn)出了更好地清除腦內(nèi)淀粉樣斑塊的潛力。當前，Remternetug正在進行III期臨床研究。值得注意的是，Remternetug采用了靜脈注射和皮下給藥等靈活給藥方式。

在新靶點研發(fā)方面，新銳公司Asceneuron正在推進OGA抑制劑ASN51的研發(fā)。ASN51是一種口服小分子藥物，旨在抑制與蛋白質(zhì)聚集有關(guān)的酶OGA，通過阻止tau蛋白的聚集，以減緩AD進展。目前正在進行AD適應癥的II期臨床研究。在剛剛過去的7月17日，Asceneuron宣布獲Novo Holdings領投，完成1億美元的超額認購C輪融資，以推進其突破性的OGA抑制劑臨床管線的開發(fā)。

勃林格殷格翰的Iclepertin（BI-425809）是一款新型甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白1（Gly-T1）抑制劑，可通過抑制GlyT1，提高突觸甘氨酸水平，增強N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體信號傳導，從而增強谷氨酸能神經(jīng)傳遞和下游的神經(jīng)可塑性過程，起到治療AD的作用。

另外就是大名鼎鼎的GLP-1。研究指出，GLP-1藥物在減輕大腦炎癥及保護神經(jīng)元方面具有潛在效果，而炎癥在精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用已被廣泛研究。另外GLP-1除了是調(diào)控血糖天然的腸促胰島素外，也是一種確認的神經(jīng)遞質(zhì)，其受體在大腦的許多區(qū)域均有表達。從2021年起，諾和諾德就啟動了兩項關(guān)于GLP-1R激動劑司美格魯肽在早期AD患者中的大型III期臨床研究。

總之，在研AD新藥涉及的病理機制多元，包括神經(jīng)保護、突觸活性及神經(jīng)傳導和炎癥等多個方向，得益于這些多元化的探索，未來可能會有更多的創(chuàng)新和突破。那么，這條賽道上誰將是脫穎而出的黑馬？業(yè)界也在等待答案。

參考來源

1、The amyloid hypothesis in Alzheimer disease: new insights from new therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-022-00391-w.

2、中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會癡呆與認知障礙學組. 阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診療中國專家共識2021.中華神經(jīng)科雜志,2022,55(5):421-440.

3、https://www.biopharmadive.com/news/leqembi-sales-spark-therapeutics-novartis-layoffs-ipsen/721135/.

4、Nørgaard, Caroline Holm et al. “Treatment with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and incidence of dementia: Data from pooled double-blind randomized controlled trials and nationwide disease and prescription registers.” Alzheimer's & dementia (New York, N. Y.) vol. 8,1 e12268. 23 Feb. 2022, doi:10.1002/trc2.12268.

5、Asceneuron Secures $100 Million Series C Financing to Advance Groundbreaking Therapeutics in Neurodegenerative Diseases. Retrieved July 16, 2024 from https://asceneuron.com/asceneuron-secures-100-million-series-c-financing/.

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