作者：洛洛長(zhǎng)風(fēng) 來(lái)源：藥渡Daily
2024-08-13
年齡相關(guān)黃斑變性是導(dǎo)致60歲以上人群視力損害和嚴(yán)重視力喪失的主要原因之一。2020年全球有1.96億AMD患者，預(yù)計(jì)到2040年將達(dá)到2.88億。
年齡相關(guān)黃斑變性（Age-Related Macular Degeneration，AMD）是導(dǎo)致60歲以上人群視力損害和嚴(yán)重視力喪失的主要原因之一。2020年全球有1.96億AMD患者，預(yù)計(jì)到2040年將達(dá)到2.88億。
當(dāng)前，AMD的標(biāo)準(zhǔn)治療是注射抑制血 管 內(nèi) 皮 生 長(zhǎng) 因 子（VEGF）藥物，全球共有5款單靶點(diǎn)抗VEGF藥物獲批上市：再生元的Aflibercept、諾華的Brolucizumab、羅氏/諾華的Ranibizumab、羅氏的Susvimo和康弘的Conbercept。
傳統(tǒng)單靶點(diǎn)抗VEGF藥物半衰期短，為實(shí)現(xiàn)治療效果，患者需要多次進(jìn)行玻璃體腔注射（例如，Ranibizumab年給藥頻次12次，Aflibercept首年給藥頻次為7次），患者每1-2個(gè)月需要進(jìn)行復(fù)查和注射，導(dǎo)致患者依從性較差，影響治療效果。因此，具有新靶點(diǎn)、長(zhǎng)效作用的創(chuàng)新藥成為新的研發(fā)趨勢(shì)。
羅氏的Vabysmo 是同時(shí)靶向VEGF-A和血管生成素-2（Ang-2）的雙特異性抗體，用于治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）和糖尿病性黃斑水腫等眼部疾病。
VEGF-A和Ang-2通過(guò)破壞血管的穩(wěn)定性導(dǎo)致新的滲漏血管形成并增加炎癥，從而影響視力。Vabysmo能夠同時(shí)抑制這兩種信號(hào)通路，一方面抑制VEGF有效控制新生血管的形成；另一方面，通過(guò)抑制Ang-2信號(hào)通路以改善血管穩(wěn)定性減輕炎癥。從而，顯著降低AMD導(dǎo)致的視力喪失。
相較于傳統(tǒng)單靶點(diǎn)抗VEGF藥物，Vabysmo的注射頻次顯著減少，只需要4個(gè)月注射一次，顯著提升了患者治療的便捷程度。
憑借顯著降低給藥頻次的優(yōu)勢(shì)，Vabysmo在上市后迅速放量。2022年1月Vabysmo獲FDA批準(zhǔn)上市，2023年銷售額即攀升至23.6億瑞士法郎（約196.9億元），2024年，Vabysmo繼續(xù)保持增長(zhǎng)勢(shì)頭，上半年累計(jì)銷售達(dá)17.9億瑞士法郎（約148.6億元），較去年同期增長(zhǎng)87%。
圖1 Vabysmo季度銷量情況（單位：億瑞士法郎）
資料來(lái)源：羅氏年報(bào)
近期，羅氏公布了Vabysmo治療糖尿病性黃斑水腫的四年隨訪試驗(yàn)數(shù)據(jù)，長(zhǎng)期研究的探索性結(jié)果顯示，在四年結(jié)束時(shí)，約80%患者的治療間隔時(shí)間超過(guò)每12周一次。此外，在一個(gè)預(yù)先指定的探索性終點(diǎn)中，超過(guò)90%患者在四年后沒(méi)有出現(xiàn)糖尿病性黃斑水腫（即中央視網(wǎng)膜厚度CST小于325微米），同時(shí)治療間隔時(shí)間達(dá)到16周一次。
圖2 RHONE-X臨床試驗(yàn)結(jié)果
資料來(lái)源：參考資料【2】
除了Vabysmo外，羅氏還在布局另一款VEGF/Ang-2雙特異性抗體Zifibancimig（RG6120）。Zifibancimig是基于羅氏DutaFab雙特異性抗體平臺(tái)所構(gòu)建的，DutaFab的可變區(qū)域CDR區(qū)（互補(bǔ)決定區(qū)域）被區(qū)分為兩組（L2，H1和H3為一組；L1，L3和H2為一組），并對(duì)其進(jìn)行改造，使得兩組CDR區(qū)能夠同時(shí)結(jié)合兩個(gè)靶分子，以實(shí)現(xiàn)比傳統(tǒng)雙抗更小的分子量，進(jìn)而延長(zhǎng)半衰期，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效治療。
圖3 DutaFab原理
資料來(lái)源：參考資料【3】
Zifibancimig同時(shí)兼容PDS給藥系統(tǒng)（Port Delivery System），PDS給藥系統(tǒng)是一種新型給藥系統(tǒng)，通過(guò)在眼內(nèi)植入可重復(fù)填充藥物的裝置，實(shí)現(xiàn)一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)遞送特定的藥物，PDS系統(tǒng)的主要優(yōu)勢(shì)在于給藥便捷、給藥周期長(zhǎng)，Zifibancimig的給藥間隔時(shí)間有望超過(guò)6個(gè)月。目前，Zifibancimig治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性的I/II期臨床正在進(jìn)行中，相關(guān)數(shù)據(jù)有望在2026年讀出。
圖4 Zifibancimig結(jié)合PDS給藥系統(tǒng)，延長(zhǎng)給藥周期
資料來(lái)源：參考資料【2】
此前，羅氏用于治療AMD的雷珠單抗植入劑同樣是基于PDS給藥系統(tǒng)，一年僅需植入兩次，大大提高了患者的用藥便捷性。93%的患者表示，相較于玻璃體腔注射，更傾向于PDS給藥，目前正在進(jìn)行Susvimo治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性的III期臨床試驗(yàn)，給藥間隔有望延長(zhǎng)至9個(gè)月。
資料來(lái)源：參考資料【2】
信達(dá)生物、榮昌生物進(jìn)展領(lǐng)先
除了羅氏的Vabysmo，多款VEGF與其他信號(hào)通路的雙靶向藥物正處于臨床研究階段，其中信達(dá)生物的VEGF/補(bǔ)體雙抗IBI302（用于治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性）和榮昌生物的VEGF/FGF雙抗RC28（用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫等）進(jìn)展領(lǐng)先，已進(jìn)入臨床III期研究階段。
表1 雙靶向在研藥物情況
資料來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)、作者整理
IBI302是眼用抗VEGF/補(bǔ)體的雙特異性融合蛋白，能夠同時(shí)抑制新生血管和血管滲漏，同時(shí)起到抑制炎癥、組織損傷和纖維化，保護(hù)視網(wǎng)膜色素上皮的作用。II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，相較阿柏西普（每8周給藥一次），IBI302展現(xiàn)出長(zhǎng)間隔給藥（3個(gè)月及以上）下帶來(lái)穩(wěn)定的視力獲益和解剖學(xué)療效改善，并觀察到對(duì)黃斑萎縮的潛在改善作用；IBI302 8mg有潛力將給藥間隔延長(zhǎng)至3-4個(gè)月。
圖5 IBI302 II期臨床試驗(yàn)結(jié)果
資料來(lái)源：參考資料【4】
基于明確的獲益特征，信達(dá)生物加速臨床III期開發(fā)，IBI302高濃度（8mg）臨床III期于2023年下半年啟動(dòng)，探索在更長(zhǎng)給藥間隔下（12/16周以上）療效持久性和黃斑萎縮改善上的潛力。
榮昌生物的RC28是VEGF受體、FGF受體與人 免 疫 球 蛋 白Fc段基因重組的融合蛋白。VEGF和FGF 在激活受體后會(huì)導(dǎo)致新生血管生成并影響血管通透性，而RC28能競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF和FGF與它們的受體結(jié)合，從而阻止VEGF和FGF家族受體的激活、抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生，最終達(dá)到治療效果。在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上，RC28由VEGF受體1、VEGF受體2和FGF受體1的胞外結(jié)構(gòu)域與人IgG1融合而成，其中，IgG1片段可以幫助延長(zhǎng)藥物在血清中的半衰期，因此可以在一定程度上減少給藥頻率。
根據(jù)RC28治療年齡相關(guān)黃斑變性的Ib臨床研究結(jié)果顯示，在第48周時(shí)，0.5mg/1mg/2mg治療組中，最 佳矯正視力（BCVA）較基線相比獲得改善；中央視網(wǎng)膜厚度（CST）顯著下降。
圖6 RC28 Ib臨床研究結(jié)果：BCVA改善
資料來(lái)源：參考資料【6】
圖7 RC28 Ib臨床研究結(jié)果: CST下降
資料來(lái)源：【參考資料6】
根據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)眼科藥物滲透率不到5%，美國(guó)市場(chǎng)的滲透率約為6%-7%，未來(lái)眼科市場(chǎng)的增長(zhǎng)潛力非常可觀。雖然當(dāng)前已有多款VEGF藥物獲批上市，但在實(shí)際臨床應(yīng)用中，仍存在療效差距、患者依從性較差等問(wèn)題。未來(lái)，延長(zhǎng)藥物療效，減少給藥頻次的創(chuàng)新藥有望獲得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
參考資料
2.Roche ASRS 2024 Virtual IR Event https://assets.roche.com/f/176343/x/f26758efd4/20240723-ophthalmology-event.pdf 3.Roland Beckmann, Kristian Jensen, et al. DutaFabs are engineered therapeutic Fab fragments that can bind two targets simultaneously. NATURE COMMUNICATIONS. 2021 Jan 29;12(1):708 4.信達(dá)生物2023年度中期業(yè)績(jī)匯報(bào)-管線概覽 6.Yingyi Lu, Xiaobing Yu, et al. Safety and Efficacy of Multiple Escalating Doses of RC28?E for Neovascular Age?Related Macular Degeneration: A Phase 1b Trial. Ophthalmology and Therapy. 2024 Jul 20 7.《藥品領(lǐng)域新風(fēng)向：眼科抗VEGF藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局解讀》，開云咨詢
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