樂普生物雖是年輕的Biotech，但產(chǎn)品管線并不單薄。2018年成立之后，便通過“并購+引進”，收購了泰州翰中及泰州奧科、上海美雅珂，將PD-1、ADC等核心管線收入麾下，并從CG Oncology引進溶瘤病毒形成第3個業(yè)務(wù)支柱。
7年間，樂普生物完成了首 款產(chǎn)品的商業(yè)化，成功登陸港交所，并搭建了集研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的一體化產(chǎn)業(yè)平臺。過去的2024年，虧損持平，現(xiàn)金等價物為4.26億元與年初持平。對于Biotech的未來，視角看得要遠。
好在樂普生物的兌現(xiàn)不會讓人等待太久——第2款重磅產(chǎn)品MRG003距離上市只差臨門一腳。在即將達到來的ASCO年會上，MRG003在晚期鼻咽癌的III期數(shù)據(jù)成功入選BLA，并做口頭報告，吊足胃口。在樂普生物的構(gòu)想中，2025年有望實現(xiàn)經(jīng)營性現(xiàn)金流打平，以及EBITDA為正。我們可以聽到，號角聲已要響起，這家年輕的Biotech正在蓄勢待發(fā)。
破局“獨木難支”
根據(jù)2024年業(yè)績報，樂普生物全年收入3.67億元，其中82%均是由單品PD-1抑制劑普特利單抗所貢獻，其余6%來自于CMG901的BD收入，12%來自于CDMO收入。雖然普特利單抗同比增長了300%，但其依賴單一產(chǎn)品的收入模式在PD-(L)1紅海競爭的背景下仍然頗有風(fēng)險。普特利單抗于2022年開始商業(yè)化，目前獲批適應(yīng)癥有MSI-H/dMMR不可切除/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤；MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌和實體瘤，均為2L治療。與此同時，樂普生物還在將其向上述領(lǐng)域的前線推進——已啟動在結(jié)直腸癌和黑色素瘤的III期研究，帶來一定增量空間。雖然PD-(L)1已陳詞濫調(diào)，但普特利單抗基石的角色無可撼動。
首先，樂普生物跑通了商業(yè)化全流程，提供收入支撐，目前樂普生物已通過各種銷售渠道覆蓋中國約81個城市；其次，為ADC，溶瘤病毒聯(lián)用打好基礎(chǔ)，提供多樣化的選擇及適應(yīng)癥拓展。聯(lián)合療法，正是樂普生物的優(yōu)勢所在。
目前普特利單抗+伊立替康2L胃癌適應(yīng)癥的III期入組進行中；普特利單抗+MRG003（EGFR ADC）治療實體瘤的I/II期研究已完成I期；普特利單抗+MRG002（HER2 ADC）聯(lián)合治療HER2表達實體瘤的II期試驗已讀出積極結(jié)果；普特利單抗+CG0070（溶瘤病毒）治療BCG無應(yīng)答的非肌層浸潤性膀胱癌的I期試驗已獲得國內(nèi)IND批準。普特利單抗的收入還會增長。但更大的重頭戲還應(yīng)看MRG003。MRG003是一款全球 領(lǐng)先的EGFR ADC。
然而由于注冊文件的問題，樂普生物于今年3月重新提交2L+鼻咽癌的NDA，目前已獲受理進行優(yōu)先審批中，有望在今年年底或明年年初上市。這一波折推遲了MRG003的商業(yè)化進程。在晚期鼻咽癌的IIa期中，MRG003的總體ORR為47.7%，DCR為79.0%。免疫治療2L+的ORR一般在20%-30%左右，由此可見得MRG003的突出療效。除了鼻咽癌，MRG003還處于頭頸癌的關(guān)鍵III期研究中，目前已經(jīng)入組了2/3患者，預(yù)計明年提交NDA。
在樂普生物的構(gòu)想中，先用單藥突破2L+治療缺口成功上市，而后通過聯(lián)用普特利單抗沖往更前線。在II期部分，既往1L標準治療失敗的30例晚期鼻咽癌患者接受了MRG003+普特利單抗聯(lián)用治療，至此ORR和DCR分別達到66.7%和93.3%，相比單藥更上一層。樂普生物預(yù)計今年將會推進到III期臨床，以作為附條件批準的確證性臨床研究。對于頭頸癌的1L，目前正在進行聯(lián)合療法的II期臨床探索，預(yù)計今年ESMO大會上可有初步數(shù)據(jù)公布。
除了自有管線的商業(yè)化，樂普生物實現(xiàn)“低調(diào)上岸”的第2要素是BD。目前其已有兩款藥物實現(xiàn)了海外授權(quán)，分別為CMG901（CLDN18.2 ADC）和MRG007（消化道癌ADC）。CMG901于2023年被許可給AZ，2024年為樂普生物貢獻了2200萬美元許可收入，主要為里程碑付款。
展望2025年，年初樂普生物授予ArriVent大中華區(qū)以外的MRG007的全球獨家許可，獲得4700萬美元的首付款和近期里程碑付款，該藥物預(yù)計今年上半年提交首個IND申請，初步開發(fā)重點為結(jié)直腸癌、胰腺癌等消化道惡性腫瘤。這些BD合作代表了海外買家對樂普生物的技術(shù)平臺的認可，憑借差異化的管線特色，以及全球 領(lǐng)先的進度，海外BD還將有機會持續(xù)發(fā)力。
在收入的第3個構(gòu)成板塊CDMO中，根據(jù)業(yè)績報，目前上海生物科技園的建設(shè)已竣工，研發(fā)中心已投入使用，可進一步提高樂普生物開展臨床前、質(zhì)量控制以及CMC研究活動的能力。
23個梯度，躍遷進行時
如果說這是一場戰(zhàn)役，前鋒小隊和第一梯隊將士已就位，第2梯隊即是當下正處于或即將進入注冊臨床的分子。
MRG002（HER2 ADC）在國內(nèi)的策略重點是2L+乳腺癌。目前樂普生物已在國內(nèi)完成HER2高表達乳腺癌肝轉(zhuǎn)II期關(guān)鍵臨床試驗，結(jié)果顯示ORR和DCR分別為60.8%及86.3%，mPFS為8.6月，mDoR為9.4月。
目前，MRG002正處于III期階段，入組已經(jīng)達到70%。即將進入關(guān)鍵臨床的有2款分子，分別為MRG004A（TF ADC）和CG0070（溶瘤病毒）。首先對于MRG004A，針對的TF靶點在研者很少，目前只有一款TF ADC維替索妥尤單抗（Tivdak）獲批上市。
國內(nèi)3月，再鼎宣布Tivdak的國內(nèi)上市申請已獲得NMPA受理，用于2L+宮頸癌。MRG004A在I期臨床中，觀察到良好的抗腫瘤效果，尤其是在胰腺癌隊列中，12例可評估患者的ORR和DCR分別達到了33.3%和83.3%；且在TF≥50%高表達的經(jīng)治胰腺癌患者中，ORR和DCR更是高達80%和100%。因此，在去年3月，MRG004A獲得了FDA授予FTD，用于經(jīng)治的復(fù)發(fā)/難治性胰腺癌。
目前MRG004A正在進行I期劑量拓展，在胰腺癌上進行了擴組和劑量優(yōu)化，根據(jù)樂普生物，MRG004A有望今年推進到關(guān)鍵注冊臨床階段。CG0070則是一款治療經(jīng)BCG無應(yīng)答膀胱癌的溶瘤病毒，由公司從CG Oncology引入。在海外，CG Oncology正在開展MRCT III期試驗，有望今年下半年進行美國的BLA申報；在國內(nèi)，樂普生物已經(jīng)完成國內(nèi)I期PK橋接臨床的患者入組，并在今年1月獲得CDE授予BTD。結(jié)合美國的III期數(shù)據(jù)和國內(nèi)I期PK臨床數(shù)據(jù)，CG0070有望與監(jiān)管機構(gòu)尋求到加快上市的路徑。而在聯(lián)合療法方面，正如上文所說，其與普特利單抗聯(lián)用剛獲得IND批準。到了第3梯隊，則是更早期的臨床候選分子。
依托Hi-TOPi等技術(shù)平臺，開發(fā)出了全球首 創(chuàng)MRG006A（GPC-3 ADC），MRG007（ADC），分別針對肝癌，消化道腫瘤，腸癌等較大適應(yīng)癥；以及新一代T細胞激動性抗體CTM012也即將進入到中美IND申報。簡而言之，這3個產(chǎn)品梯度建設(shè)，跨步了樂普生物近幾年的發(fā)展。第1梯度開始商業(yè)化，第2梯度進入III期驗證；第3梯度臨床早期探索。樂普生物正在扎實的一步步向前走。
總結(jié)與展望
樂普生物的營收問題本質(zhì)上是創(chuàng)新藥企在商業(yè)化早期階段的典型挑戰(zhàn)：單一產(chǎn)品依賴，管線進展不確定性、資金壓力及市場競爭加劇。其破局關(guān)鍵在于加速MRG003等ADC產(chǎn)品的獲批上市，并通過國際化合作與聯(lián)合療法拓展市場空間。
等到核心管線順利落地，疊加PD-1銷售持續(xù)放量，樂普生物很快將會到達盈利拐點。在幾年前，樂普生物曾經(jīng)制定了3個5年計劃。在第一個5年，它完成了基礎(chǔ)建設(shè)，包括團隊建設(shè)，管線布局，商業(yè)化落地，融資搭建，是一個快速成長的階段。
如今第2階段已將過半，樂普生物如期在軌道上迎來收獲發(fā)展期，未來幾年將陸續(xù)有產(chǎn)品上市。而在更遠的第3階段，樂普生物會通過更加創(chuàng)新，成長為國際化的Biopharma。我們也期待看到這一天。
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